《专业课》玉汝于心

33、四环素 氯霉素 p33

　　p331 第三十三章四环素类及氯霉素
　　p331 第一节四环素类抗生素
　　广谱抗生素
　　(1)第一代，土霉素和四环素
　　(2)第二代，多西环素、美他环素、米诺环素
　　(3)第三代，甘氨米诺环素、甘氨去甲氧环素、替吉环素、替加环素
　　四环素类
　　【抗菌谱】
　　快速抑菌剂，属广谱抗生素
　　1.G*菌
　　链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气杆菌
　　2.G-菌
　　脑膜炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、 流感杆菌、布氏杆菌
　　3.四体
　　立克次体、支原体、衣原体、螺旋体
　　4.某些原虫:阿米巴原虫(土治疗肠内阿米巴)对铜绿假单胞菌无作用
　　【抗菌机制】
　　①以阳离子-四环素复合物的形式穿越革兰阴性菌外膜孔蛋白通道或已形成电中性亲脂分子形式穿越革兰阳性菌外膜孔蛋白通道，再经细胞内膜上的能量依赖性转运泵，将大量药物主动泵入细菌细胞内;
　　②进入细胞后，与细菌核糖体30S亚基在A 位特异性结合，阻止氨酰基tRNA 进入A 位 ，抑制肽链延长和细菌蛋白质的合成;
　　③可造成细菌细胞膜通透性增加，使细菌内核苷酸和其他重要物质外漏，抑制细菌DNA的复制。

　　【耐药机制】
　　(1)细菌大量表达外排蛋白，促使药物被排出细胞外，菌体内药物浓度降低:
　　(2)核糖体保护蛋白，在细菌细胞内表达，保护核糖体免受四环素类药物的作用;
　　(3)产生灭活或钝化四环素类的酶，使药物失活
　　【临床应用】
　　(1)立克次体感染
　　(2)衣原体感染:多西环素为首选药物
　　(3)支原体感染
　　(4)螺旋体感染:多西环素为首选药物
　　(5)细菌性感染:治疗肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿、霍乱弧菌引起的霍乱和布鲁氏菌引起的布鲁氏菌病的首选药物
　　不良反应】
　　(1)胃肠道反应
　　如厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、 腹泻等。
　　(2)二重感染
　　广谱抗生素的长期使用，使敏感菌株生长受到抑制，而不敏感菌在体内大量繁殖，造成新的感染，此称为二重感染或菌□□替症
　　(3)影响牙齿和骨骼发育
　　引起牙釉质发育障碍和变黄，使牙着色，呈黄棕色或深灰色引起骨骼畸形、骨质生成抑制和婴幼儿骨骼生长抑制，造成暂时性的生长障碍
　　(4)肝毒性
　　造成急性肝细胞坏死
　　(5)光敏反应
　　(6)肾毒性
　　(7)前庭反应
　　可出现头昏、眼花、恶心、呕吐等
　　(8)脑假瘤
　　出现头痛、颅内压升高、视神经□□水肿
　　常用四环素类抗生素
　　四环素、多西环素、米诺环素、替加环素
　　p334 第二节氯霉素
　　药理作用】
　　氯霉素为广谱抗生素。对革兰阴性菌作用较革兰阳性菌强，对革兰阳性菌作用弱于青霉素和四环素类;能有效地抑制立克次体、螺旋体、支原体等其他病原微生物: 对分枝杆菌、真菌、衣原体、病毒和原虫无效。
　　(作用机制】
　　作用于细菌70S核糖体的50S亚基，通过与rRNA可逆性结合，抑制转肽酶反应而阻断肽链延长，从而抑制细菌蛋白质合成
　　【耐药机制】
　　(1)细菌表达特异性的乙酰转移酶:
　　(2)产生突变体使氯霉素不能进入菌体而产生耐药性
　　【临床应用】
　　(1)伤寒和其他沙门菌属感染
　　(2)细菌性脑膜炎
　　(3)脑脓肿
　　(4)严重厌氧菌感染
　　(5)立克次体感染
　　(6)细菌性眼部感染
　　【不良反应】
　　(1)造血系统的毒性反应
　　①与剂量有关的可逆性骨髓抑制:氯霉素在抑制细菌蛋白合成的同时也抑制宿主骨髓细胞线粒体的血红蛋白合成
　　②与剂量无关的骨髓毒性反应:常表现为严重的、不可逆性再生障碍性贫血。
　　(2)灰婴综合征(gray syndrome)
　　是指由于新生儿和早产儿肝功能发育不全，肝内酶含量和活性较弱、且肾功能也尚未发育完整，使用大剂量氯霉素易引起蓄积中毒，表现为呕吐、低体温、呼吸抑制乃至发绀，最后循环衰竭休克
　　(3)胃肠道反应
　　恶心、呕吐和腹泻
　　(4)其他，在6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者易诱发溶血性贫血
　　【药物相互作用】
　　(1)氯霉素能够抑制肝药酶，可阻断华法林、苯妥英钠、甲磺丁脲和氯磺丙脲的代谢，升高此类药物在体内的浓度并增强对机体的作用而引起毒性反应:
　　(2)利福平、苯妥英钠、□□等可促进氯霉素的代谢，使其血药浓度降低而影响疗效。
　　(3)氯霉素与青霉素合用治疗细菌性脑膜炎时，二者不能同时滴注，应先用青霉素，后用氯霉素，因为前者为繁殖期杀菌药，后者为快速抑菌剂，二者同时给药时氯霉素可干扰青霉素的杀菌作用。
　　题目
　　216、四环素类抗生素代表药、抗菌谱、抗菌机制、耐药机制、临床应用及不良反应
　　（1）代表药
　　①第一代，土霉素和四环素
　　②第二代，多西环素、美他环素、米诺环素
　　③第三代，甘氨酰米诺环素、甘氨去甲氧环素、替吉环素、替加环素
　　（2）抗菌谱
　　四环素类抗生素为快速抑菌剂，属广谱抗生素；对革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体、衣原体及某些原虫等有效，对革兰阳性菌的抗菌活性较革兰阴性菌强。
　　（3）作用机制
　　主要为抑制细菌蛋白质的合成
　　①以阳离子‑四环素复合物的形式穿越革兰阴性菌外膜孔蛋白通道或已形成电中性亲脂分子形式穿越革兰阳性菌外膜孔蛋白通道，再经细胞内膜上的能量依赖性转运泵，将大量药物主动泵入细菌细胞内；
　　②进入细胞后，与细菌核糖体30S亚基在A位特异性结合，阻止氨酰基tRNA进入A位，抑制肽链延长和细菌蛋白质的合成
　　③可造成细菌细胞膜通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，抑制细菌DNA的复制
　　（4）耐药机制
　　①细菌大量表达外排蛋白，促使药物被排出细胞外，菌体内药物浓度降低；
　　②核糖体保护蛋白在细菌细胞内表达，保护核糖体免受四环素类药物的作用；
　　③产生灭活或钝化四环素类的酶，使药物失活。
　　（5）临床应用
　　①立克次体感染；
　　②衣原体感染，多西环素为首选药物；
　　③支原体感染；
　　④螺旋体感染，多西环素为首选药物；
　　⑤细菌性感染，治疗肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿、霍乱弧菌引起的霍乱和布鲁氏菌引起的布鲁氏菌病的首选药物。
　　（6）不良反应
　　①胃肠道反应，如恶心、呕吐等。
　　②二重感染：广谱抗生素的长期使用，使敏感菌株生长受到抑制，而不敏感菌在体内大量繁殖，造成新的感染，此称为二重感染或菌□□替症。
　　③影响牙齿和骨骼发育：引起牙齿黄，使牙着色，引起骨骼畸形、骨质生成抑制和婴幼儿骨骼生长抑制，造成暂时性的生长障碍。
　　④肝毒性，造成急性肝细胞坏死
　　⑤光敏反应
　　⑥肾毒性
　　⑦前庭反应，可出现头昏、眼花、恶心、呕吐等
　　⑧脑假瘤，出现头痛、颅内压升高、视神经□□水肿
　　217、氯霉素的抗菌谱、抗菌机制、耐药机制、临床应用及不良反应
　　【药上岸辅导班口诀】
　　（1）抗菌谱
　　①对革兰阴性菌作用较革兰阳性菌强，对革兰阳性菌作用弱于青霉素和四环素类；
　　②能有效地抑制立克次体、螺旋体、支原体等其他病原微生物；
　　③对分枝杆菌、真菌、衣原体、病毒和原虫无效。
　　（2）作用机制
　　作用于细菌70S核糖体的50S亚基，通过与rRNA可逆性结合，抑制转肽酶反应而阻断肽链延长，从而抑制细菌蛋白质合成。
　　（3）耐药机制
　　①细菌表达特异性的乙酰转移酶，使氯霉素转化成无抗菌活性的乙酰基代谢物；
　　②产生突变体使氯霉素不能进入菌体而产生耐药性。
　　（4）临床应用
　　①伤寒和其他沙门菌属感染；②细菌性脑膜炎；③脑脓肿；④严重厌氧菌感染；
　　⑤立克次体感染；⑥细菌性眼部感染。
　　（5）不良反应
　　1）造血系统的毒性反应
　　①与剂量有关的可逆性骨髓抑制：氯霉素在抑制细菌蛋白合成的同时也抑制宿主骨髓细胞线粒体的血红蛋白合成；
　　②与剂量无关的骨髓毒性反应：常表现为严重的、不可逆性再生障碍性贫血。
　　2）灰婴综合征，呕吐、低体温、呼吸抑制、心血管性虚脱、发绀等
　　3）胃肠道反应，恶心、呕吐和腹泻
　　4）其他，在6‑磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者易诱发溶血性贫血