《专业课》玉汝于心

34、人工合成抗菌药 p33

　　p336 第三十四章人工合成抗菌药物
　　p336 第一节喹诺酮类药物
　　喹诺酮类药物分类
　　(1)第一代喹诺酮类药物
　　萘啶酸
　　(2)第二代喹诺酮类药物
　　吡哌酸、西诺沙星,
　　(3)第三代喹诺酮类药物
　　诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、依诺沙星等
　　(4)第四代喹诺酮类药物
　　莫西沙星、加替沙星、司帕沙星、吉米沙星等
　　共性
　　【抗菌谱》ㄏ谱杀菌药
　　①第一代
　　仅对革兰阴性杆菌有效
　　②第二代
　　对产气杆菌、肺炎克雷伯菌、沙雷杆菌等肠杆菌有较强的抗菌作用，对不动杆菌属和铜绿假单胞菌的作用较弱但强于第一代;
　　③第三代
　　有强大的抗革兰阴性菌活性，对金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌也有抗菌作用
　　④第四代
　　保留了前三代抗革兰阴性菌活性的基础上，对铜绿假单胞菌和革兰阳性菌明显增强，对抗衣原体、支原体以及军团杆菌属等有效，提高了对厌氧菌的抗菌活性
　　【作用机制】
　　喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制细菌的DNA拓扑异构酶，从而干扰细菌的 DNA复制。
　　1.DNA回旋酶
　　在革兰阴性菌中主要为拓扑异构酶II(DNA回旋酶)。
　　喹诺酮类药物则作用于DNA回旋酶A亚基，通过形成DNA回旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制酶的切口和封口功能，从而阻碍细菌DNA合成，最终导致细菌死亡。第4代喹诺酮类药物对拓扑异构酶IV也有抑制作用
　　2.拓扑异构酶IV
　　该酶是喹诺酮类药物抗革兰阳性菌的重要靶点。拓异构酶IV通过解除 DNA结节、解环连体和松弛超螺旋的功能
　　3.诱导DNA的 SOS 修复，引起 DNA错误复制，从而造成基因突变，导致细菌死亡
　　4.高浓度药物抑制细菌RNA和蛋白质的合成等。

　　(耐药机制】
　　1.细菌DNA回旋酶亚基A或拓扑异构酶变异
　　2,细菌的细胞膜通透性下降
　　3.药物主动外排
　　【临床应用】
　　①泌尿生殖道感染
　　②肠道感染与伤寒
　　③呼吸道感染
　　④其他，骨骼系统感染以及皮肤软组织感染
　　第三、四代喹诺酮类药物的共同特点
　　①抗菌谱广
　　对需氧革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌具有良好的抗菌作用，尤其对革兰阴性杆菌具有强大的抗菌活性:
　　②体内分布广:
　　③t1/2较长;
　　④多数品种有口服及注射剂型;
　　⑤不良反应大多较轻，患者易耐受
　　不良反应】
　　①胃肠道反应，多数表现为食欲不振、消化不良、恶心、呕吐
　　②神经系统反应，表现为头晕、头痛、失眠、
　　③变态反应
　　④皮肤反应
　　⑤心脏毒性
　　⑥对肌肉、骨骼系统的影响
　　⑦肝、肾损害
　　禁忌症】
　　①可引起未成年动物关节病变，故禁用于18岁以下的小儿及青少年
　　②可通过胎盘屏障，禁用于妊娠期妇女:
　　③可分泌至乳汁，哺乳期妇女应用时应暂停哺乳。
　　④禁用于精神病或癫痫病史者、喹诺酮过敏者。
　　【药物相互作用】
　　避免与抗酸药、含金属离子的药物合用;慎与茶碱类、NSAID 合用;不宜与la 类及 川 类抗心律失常药、延长QT 间期的药物合用;糖尿病患者慎用
　　p341 第二节其他合成抗菌药
　　磺胺类
　　【抗菌谱】
　　➀抗菌谱较广
　　对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良好的抗菌活性，其中最敏感的是肺炎链球菌溶血性链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和诺卡菌属:
　　②)对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用
　　③对支原体、立克次体和螺旋体无效
　　【作用机制】

　　磺胺类药物与PABA结构相似，可与PABA竞争二氢蝶酸合成酶，阻止细菌FH2的合成，从而抑制细菌的生长繁殖
　　PABA:对氨基苯甲酸
　　【耐药机制】
　　①细菌二氢蝶酸合成酶经突变或质粒转移导致对磺胺药的亲和力降低
　　②某些抗药菌株对磺胺类药物通透性降低;
　　③细菌改变代谢途径
　　常用
　　①全身应用磺胺类
　　1)短效磺胺类，如磺胺异噁唑和磺胺二甲嘧啶;
　　2)中效磺胺类，如磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑;
　　3)长效磺胺类，如磺胺间甲氧嘧啶、磺胺多辛。
　　②局部应用的磺类，柳氮磺吡啶
　　③复方磺胺类，复方新诺明
　　复方新诺明是甲氧苄啶(TMP)和磺胺甲噁唑的复方制剂，其抗菌活性比两药单独等量应用时强数十倍合用机理
　　药理
　　复方新诺明的协同抗菌作用是由于双重阻断四氢叶酸合成
　　(1)其中SMZ可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢蝶酸合成酶，阻止二氢叶酸合成:
　　(2)而甲氧苄啶是二氢叶酸还原酶抑制剂，使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸,二者配伍后，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而产生协同抗菌效应，并使抑菌作用转为杀菌作用，减少耐药菌株产生
　　【药上岸师兄提示】
　　磺胺嘧啶在尿中的溶解度低，易发生结晶尿，故使用时应大量饮水，必要时可服等量碳酸氢钠碱化尿液减少结晶尿对肾脏的损害
　　硝基咪唑类药物
　　代表药-甲硝唑、替硝唑、奥硝唑等
　　【甲硝唑抗菌机制】
　　抗菌机制为甲硝唑的硝基在细胞内无氧环境中被还原成氨基，具有细胞毒作用，能够抑制病原体DNA 合成发挥抗厌氧菌作用
　　【甲硝唑临床应用】
　　1.厌氧菌引起的感染
　　2.幽门螺杆菌感染的消化性溃疡、艰难梭菌所致的假膜性肠炎
　　3.治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风的首选药
　　硝基呋喃类药物
　　呋喃妥因
　　【抗菌谱】
　　抗菌谱广，对多数革兰阳性菌和阴性菌均有抑菌和杀菌作用
　　【抗菌机制】
　　敏感菌可以将本药还原成活性产物，抑制乙酰辅酶A等多种酶，从而干扰细菌糖代谢并损伤 DNA
　　题目
　　218、喹诺酮类药物的分类及抗菌谱
　　【药上岸辅导班口诀】
　　（1）分类
　　①第一代喹诺酮类药物，萘啶酸
　　②第二代喹诺酮类药物，吡哌酸、西诺沙星
　　③第三代喹诺酮类药物，诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、依诺沙星等
　　④第四代喹诺酮类药物，莫西沙星、加替沙星、司帕沙星、吉米沙星等
　　（2）抗菌作用
　　①第一代，仅对革兰阴性杆菌有效
　　②第二代，对产气杆菌、肺炎克雷伯菌、沙雷杆菌等肠杆菌有较强的抗菌作用，对不动杆菌属和铜绿假单胞菌的作用较弱，但强于第一代；
　　③第三代
　　有强大的抗革兰阴性菌活性，对金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌也有抗菌作用
　　④第四代
　　保留了前三代抗革兰阴性菌活性的基础上，对铜绿假单胞菌和革兰阳性菌明显增强对抗衣原体、支原体以及军团杆菌属等有效，提高了对厌氧菌的抗菌活性，对于铜绿假单胞菌，环丙沙星的杀灭作用最强
　　219、喹诺酮类药物的抗菌机制、耐药机制、临床应用及不良反应
　　【药上岸辅导班口诀】
　　（1）作用机制
　　抑制细菌的DNA拓扑异构酶，从而干扰细菌的DNA复制。
　　①DNA回旋酶
　　在革兰阴性菌中主要为拓扑异构酶II（DNA回旋酶）
　　喹诺酮类药物则作用于DNA回旋酶A亚基，通过形成DNA回旋酶‑DNA‑喹诺酮三元复合物，抑制酶的切口和封口功能，从而阻碍细菌DNA合成，最终导致细菌死亡。
　　②拓扑异构酶IV
　　该酶是喹诺酮类药物抗革兰阳性菌的重要靶点，拓扑异构酶IV通过解除DNA结节、解环连体和松弛超螺旋的功能。
　　③其他
　　诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复制，从而造成基因突变，导致细菌死亡；高浓度药物抑制细菌RNA和蛋白质的合成等。
　　（2）耐药机制
　　①耐药性产生的机制主要与染色质突变有关
　　②细菌DNA回旋酶亚基A或拓扑异构酶变异
　　③细菌的细胞膜通透性下降
　　④药物主动外排
　　（3）临床应用
　　①泌尿生殖道感染；②呼吸道感染；③肠道感染与伤寒；④骨、关节和软组织感染
　　（4）不良反应
　　①胃肠道反应，多数表现为食欲不振、消化不良、恶心、呕吐
　　②神经系统反应，表现为头晕、头痛、失眠、
　　③皮肤反应：主要是光过敏反应和光毒性反应
　　④心脏毒性，如尖端扭转型室性心动过速
　　⑤对肌肉、骨骼系统的影响
　　⑥肝、肾损害，如转氨酶升高、间质性肾炎
　　220、磺胺类抗菌药的分类及代表药
　　【药上岸辅导班口诀】
　　1）全身应用磺胺类
　　①短效磺胺类，如磺胺异噁唑和磺胺二甲嘧啶；
　　②中效磺胺类，如磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑；
　　③长效磺胺类，如磺胺间甲氧嘧啶、磺胺多辛。
　　2）局部应用的磺胺类，柳氮磺吡啶
　　3）复方磺胺类，复方新诺明
　　221、磺胺类抗菌药的抗菌谱、抗菌机制及耐药机制
　　【药上岸辅导班口诀】
　　（1）抗菌谱
　　①抗菌谱较广，对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良好的抗菌活性，其中最敏感的是肺炎链球菌、溶血性链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和诺卡菌属；
　　②对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用；
　　③对支原体、立克次体和螺旋体无效。
　　（2）作用机制
　　磺胺类药物与PABA结构相似，可与PABA竞争二氢蝶酸合成酶，阻止细菌FH₂的合成，从而抑制细菌的生长繁殖；
　　（3）耐药机制
　　①细菌二氢蝶酸合成酶经突变或质粒转移导致对磺胺药的亲和力降低，因而不能有效地与PABA竞争；
　　②某些抗药菌株对磺胺类药物通透性降低；
　　③细菌改变代谢途径，自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等。
　　222、复方新诺明抗菌机理（甲氧苄啶和磺胺甲噁唑合用机理）
　　【药上岸辅导班口诀】
　　复方新诺明的协同抗菌作用是由于双重阻断四氢叶酸合成。
　　（1）SMZ可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢蝶酸合成酶，阻止二氢叶酸合成；
　　（2）而甲氧苄啶是二氢叶酸还原酶抑制剂，使二氢叶酸不能被还原成四氢叶酸。
　　（3）二者配伍后，可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而产生协同抗菌效应，并使抑菌作用转为杀菌作用，减少耐药菌株产生。
　　223、磺胺类药物常发生结晶尿不良反应，原因是什么？如何处理？
　　该药在尿中的溶解度低，易发生结晶尿，故使用时应大量饮水，必要时可服等量碳酸氢钠碱化尿液，减少结晶尿对肾脏的损害。