《专业课》玉汝于心

32、氨基糖苷类抗生素 p32

　　p325 第三十二章氨基糖苷类抗生素
　　p325 第一节氨基糖苷类抗生素的共性
　　分类
　　1.第一代氨基糖苷类药物链霉素、新霉素，卡那霉素
　　对假单胞菌类感染无效，有严重的肾毒性、耳毒性，并有耐药菌株出现。
　　2.第二代氨基糖苷类抗生素:庆大霉素和妥布霉素，小诺霉素、阿司米星等
　　它们抗菌谱更广，且对第一代无效的假单胞菌和部分耐药菌也具有很强的抗菌活性，临床应用广泛
　　3.第三代氨基糖苷类抗生素:阿米卡星和奈替米星
　　对庆大霉素和卡那霉素耐药菌株有很强的杀伤作用，对耐头孢菌素和甲氧西林的菌株也有效，耐钝化酶以及肾毒性、耳毒性低
　　抗菌谱
　　抗菌谱广，抗革兰阴性杆菌活性强于青霉素类和第一代头孢菌素类抗生素，与B-内酰胺等抗生素有协同作用
　　【抗菌谱】
　　需氧G-杆菌，对厌氧菌无效
　　【杀菌特点】
　　①杀菌速率和杀菌持续时间与浓度成正比
　　②仅对需氧菌有效，抗菌活性显著强于其他类药物;
　　③抗菌后效应长，且持续时间与浓度呈正相关
　　④具有初次接触效应(first exposure effect,FEE)即指细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，能被迅速杀死,未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低:
　　⑤在碱性环境中抗菌活性增强,
　　【抗菌机制】

　　1.特异性结合到核糖体30S亚基上，抑制蛋白质合成的起始阶段，延伸阶段以及终止阶段
　　(1)起始阶段:
　　①阻碍了甲硫氨酰tRNA在A位的结合，抑制70S始动复合物的形成;或使已结合上的甲硫氨酰tRNA从A位解离，抑制70S始动复合物的形成，干扰了功能性核糖体的组装
　　(2)延伸阶段:
　　选择性地与核糖体30S亚基上靶蛋白结合，使A位歪曲，导致mRNA上的三联密码错误匹配，造成错误的氨基酸插入蛋白质结构，合成异常或毒性蛋白质
　　(3)终止阶段:
　　阻碍终止因子与核糖体A位结合，使已合成的肽链不能释放并阻碍核糖体的解聚，最终造成细菌体内的核糖体耗竭，核糖体循环受阻,抑制细菌蛋白质的合成
　　2.可通过吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损使其通透性增加
　　【耐药机制】
　　(1)产生修饰和灭活氨基糖苷类抗生素的修饰酶或钝化酶
　　(2)氨基糖苷类抗生素靶位的修饰
　　3.细胞膜通透性改变或细胞内转运异常
　　【临床应用】
　　(1)敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染
　　(2)联合用药治疗革兰阳性菌的感染
　　(3)结核杆菌和非结核性分枝杆菌感染
　　【不良反应】
　　(1)耳毒性
　　(2)肾毒性
　　(3)神经肌肉阻断，对神经肌肉传导阻滞，严重者可发生肌肉麻痹，甚至呼吸暂停
　　(4)变态反应
　　如皮疹、发热、血管神经性水肿、剥脱性皮炎、胃炎，也可引起过敏性休克，尤其是链霉素。
　　p325 第二节常用的氨基糖苷类抗生素
　　链霉素
　　链霉素一线抗结核药物（大题不写，有争议）
　　2.链霉素临床首选用于治疗土拉菌病和鼠疫，特别是与四环素联合用药已成为治疗鼠疫的最有效手段
　　3.与青霉素合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎;也用于治疗多药耐药的结核病:
　　庆大霉素
　　氨基糖苷类中的首选药
　　妥布霉素
　　治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染
　　阿米卡星
　　抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素，治疗耐氨基糖苷类菌株所致感染的首选药物
　　奈替米星
　　显著特点是对多种氨基糖苷类钝化酶稳定
　　题目
　　213、氨基糖苷类抗生素的分类、代表药及杀菌特点
　　（1）氨基糖苷类抗生素的分类及代表药
　　①第一代氨基糖苷类药物：链霉素、新霉素、巴龙霉素、核糖霉素、利维霉素等；
　　②第二代氨基糖苷类药物：小诺霉素、阿司米星等；
　　③第三代氨基糖苷类药物：阿米卡星和奈替米星；
　　（2）杀菌特点
　　①杀菌速率和杀菌持续时间与浓度成正比；
　　②仅对需氧菌有效，抗菌活性显著强于其他类药物；
　　③抗生素后效应长，且持续时间与浓度呈正相关
　　④具有初次接触效应，即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，能被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低；
　　⑤在碱性环境中抗菌活性增强。
　　214、氨基糖苷类抗生素的抗菌谱、抗菌机制、耐药机制、临床应用及不良反应
　　（1）抗菌谱
　　①速效杀菌剂，对静止期细菌也有较强作用；
　　②主要抗需氧革兰阴性杆菌，对革兰阳性细菌作用有限，对厌氧菌无效；（2015年真题考点——单选题）
　　（2）抗菌机制
　　作用于细菌的核糖体，抑制细菌蛋白质合成的多个环节。
　　1）特异性结合到核糖体30S亚基上，抑制蛋白质合成的起始阶段，延伸阶段以及终止阶段
　　①起始阶段：
　　阻碍了甲硫氨酰tRNA在A位的结合，抑制70S始动复合物的形成；或使已结合上的甲硫氨酰tRNA从A位解离，抑制70S始动复合物的形成，干扰了功能性核糖体的组装
　　②延伸阶段
　　选择性地与核糖体30S亚基上靶蛋白结合，使A位歪曲，导致mRNA上的三联密码错误匹配，造成错误的氨基酸插入蛋白质结构，合成异常或毒性蛋白质
　　③终止阶段
　　阻碍终止因子与核糖体A位结合，使已合成的肽链不能释放并阻碍核糖体的解聚，最终造成细菌体内的核糖体耗竭，核糖体循环受阻，抑制细菌蛋白质的合成
　　2）可通过吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损使其通透性增加
　　（3）耐药性机制
　　①产生修饰和灭活氨基糖苷类抗生素的修饰酶或钝化酶
　　②氨基糖苷类抗生素靶位的修饰
　　③细胞膜通透性改变或细胞内转运异常
　　（4）临床应用
　　①敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染
　　②联合用药治疗革兰阳性菌的感染
　　③结核杆菌和非结核性分枝杆菌感染
　　（5）不良反应
　　①耳毒性；②肾毒性；③神经肌肉阻断；④变态反应
　　215、何为初次接触效应，常用氨基糖苷类抗生素及特点
　　（1）初次接触效应（FEE）：即指细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，能被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低。
　　（2）常用氨基糖苷类抗生素及特点
　　药物
　　庆大霉素：氨基糖苷类中的首选药
　　妥布霉素：治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染
　　阿米卡星：抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素，治疗对氨基糖苷类菌株所致感染的首选药物
　　奈替米星：显著特点是对多种氨基糖苷类钝化酶稳定