《专业课》玉汝于心

25、激素类药物 p26

　　p261 第二十五章肾上腺皮质激素类药物
　　p261 第一节概述
　　肾上腺皮质激素类药物是指具有肾上腺皮质激素相似或相同生物活性的药物
　　肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)
　　是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，大多由胆固醇衍生而来，基本化学结构也与胆固醇相近，因此属于甾醇类化合物。
　　肾上腺皮质激素的分类
　　1.糖皮质激素
　　由肾上腺皮质中层的束状带细胞合成和分泌，包括皮质醇 、氢化可的松和可的松等
　　主要影响机体生长、发育、免疫功能、心血管功能和应激反应，对钠及钾的作用相对较弱
　　2.盐皮质激素
　　由肾上腺皮质外展的球状带细胞合成和分泌，包括醛固醇及去氧皮质醇等
　　主要影响水盐代谢，在血浆钠钾、血压和血容量的调节中起关键作用

　　定义
　　分泌调节机制
　　糖皮质激素
　　下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴;HPA轴(CRH→ACTH→皮质醇)
　　下丘脑、垂体负反馈
　　应激时负反馈失效，分泌激增
　　盐皮质激素
　　肾素-血管紧张素系统(RAS)
　　血容量、血钾/钠水平
　　与血压、电解质平衡直接相关

　　分泌节律性

　　ACTH的分泌呈节律性波动，入睡后分泌逐渐减少，零点最低，随后逐渐升高，至觉醒起床前最高，白天维持在较低水平。因此正常人糖皮质激素的分泌呈昼夜节律性(circadian rhvthm)。对于保持正常睡眠活动的个体，-般在每日上午8-10时为分泌高峰(>20ug/100ml) 午夜12时血中浓度最低(5ug/100ml)。由此推测糖皮质激素对下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质系统的生理性负反馈作用在上午8-10时最强。此外，机体在应激状态下，内源性糖皮质激素的分泌量会激增到平时的10倍左右

　　p263 第二节糖皮质激素
　　1.分类
　　糖皮质激素
　　短效
　　氢化可的松、可的松
　　中效
　　泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和曲安西龙
　　长效
　　地塞米松、倍他米松
　　外用
　　氟氢可的松、氟轻松
　　库欣综合征
　　:长期大剂量使用糖皮质激素时出现的不良反应，表现为肌无力与肌萎缩、皮肤变薄向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮、多毛、浮肿、高血压、高血脂、低血钾和糖尿等。
　　【生理效应与药理作用】
　　口诀

　　1.对物质代谢的影响
　　糖代谢
　　升高血糖
　　促进糖异生+抑制糖利用，拮抗胰岛素
　　糖尿病风险
　　1.升高血瑭:
　　通过促进糖异生(肝)和糖原合成，同时抑制糖的有氧氧化与无氧酵解，增加血糠来源.
　　2.拮抗胰岛素:
　　抑制外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取与利用，进一步升高血糖
　　蛋白质代谢
　　负氮平衡
　　促进分解+抑制合成
　　肌肉萎缩、伤口延迟愈合
　　1.促进分解:激活蛋白分解酶，加速肌肉、淋巴、皮肤等组织蛋白质分解，释放氨甚酸入肝进行糖异生
　　2.抑制合成:减少蛋白质合成，导致负氨平衡(尿氨排出增加)
　　脂肪代谢
　　向心性肥胖+胆固醇升高
　　选择性脂肪分布+允许作用增强分解
　　心血管风险增加(高胆固醇)
　　1.通过允许作用(增强儿茶酚胺等激素对酯酶的激活)，加速脂防分解，升高血浆游离脂肪酸
　　2.四肢脂肪分解 →四肢消瘦;面部与枢干斯肪合成增加一 向心性肥胖(满月脸、水牛背)。
　　水盐代谢
　　保钠排钾+低血钙
　　弱盐皮质激素样作用+抑制钙磷吸收
　　水肿、低钾血症骨质疏松
　　1.保钠排钾:弱盐皮质激素样作用(天然激素如氢化可的松较明显，合成激素如地塞米松较弱)
　　2.钙磷代谢:抑制肠道吸收及肾小管重吸收钙、磷一 尿钙排出增加一 低血钙、骨质疏松
　　3.利尿作用:拮抗抗利尿激素(ADH)用于继发性醛固酮增多症(如肝硬化腹

　　2.抗炎作用
　　利:
　　炎症早期: 减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状
　　炎症后期: 抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症
　　弊:
　　降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合
　　因此，必须同时应用足量有效的抗菌药物，以防感染扩散和原有病情恶化

　　3.免疫抑制与抗过敏作用
　　免疫抑制
　　①小剂量的糖皮质激素主要抑制细胞免疫:
　　②大剂量则能抑制B细胞转化成浆细胞，降低血清抗体水平，干扰□□免疫。
　　1)抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原;
　　2)抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成，使淋巴细胞破坏、解体
　　3)抑制B淋巴细胞转化为浆细胞的过程;
　　4)抑制核转录因子NF-kB活性。
　　抗过敏
　　糖皮质激素可通过减少过敏性介质的产生，抑制因过敏反应而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害等，因而能解除或缓解许多过敏性疾病的症状
　　4.抗休克
　　①稳定溶酶体膜,阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子的形成
　　;②提高血管系统对儿茶酚胺的敏感性，抑制某些舒血管活性物质的产生。
　　;③增强心肌收缩力、增加心排出量、直接扩张痉挛状态的血管、增加肾血流量。
　　④糖皮质激素通过多种机制提高机体对细菌内毒素的耐受力。
　　糖皮质激素虽然不能直接中和细菌内毒素，但能够增强机体对内毒素的耐受性，迅速退热和缓解中毒症状对外毒素无作用
　　5.允许作用(permissive action)
　　糖皮质激素对某些组织细胞虽无作用，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，糖皮质激素可增强儿茶酚胺的收缩血管和升高血糖作用，从而加强因创伤、感染、出血和衰弱所致的应激效应
　　6.退热作用
　　有迅速而良好的退热作用，与抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关;
　　7.对血液和造血系统的作用
　　使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多，血中性粒细胞数量增加，纤维蛋白原浓度增加:导致淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数明显减少。5多3少
　　8.对中枢神经系统的作用
　　可致儿童惊厥或癫痫样发作;偶可诱发焦虑、抑郁及躁狂等行为异常:
　　9.对消化系统的作用
　　增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消化。但长期有诱发或加重溃疡形成的危险。
　　10.对骨骼的作用
　　①抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏松症:
　　②促进钙自尿中排泄;
　　【作用机制】
　　一、基因效应
　　1.过膜后与GR结合，受体变结构，HSP90和GR解离形成GC-GR复合物
　　GR:糖皮质激素受体
　　2.该复合物进入核内，与GRE或者NGRE结合，使得某些基因转录加快或者减慢，继而影响相关蛋白合成产生一系列生物效应。
　　二.非基因效应
　　1.细胞膜上还有类固醇受体，可作为糖皮质激素的作用靶点发挥快速非基因效应
　　2.在细胞内通过腺苷酸环化酶/蛋白激酶A(AC/PKA)通路激活肌浆网Ca-ATP酶(SER-CA)下调细胞内Ca2水平或者通过磷脂酶C/三磷酸肌醇(PLC/IP°)通路和蛋白激酶C(PKC)通路上调细胞内Ca2水平。

　　【临床应用】

　　(1)替代治疗和(或)抑制替代治疗
　　①慢性肾上腺皮质功能不全症
　　②急性肾上腺皮质功能不全(肾上腺危象)
　　③先天性肾上腺增生症
　　(2)严重急性感染或炎症
　　①严重急性感染
　　②防止某些炎症后遗症
　　(3)自身免疫性疾病和过敏性疾病
　　①自身免疫性疾病
　　②过敏性疾病
　　③器官移植
　　(4)休克
　　糖皮质激素广泛用于各种休克
　　(5)血液病
　　可用于急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血等:
　　(6)脊髓损伤
　　(7)局部应用
　　如湿疹
　　【不良反应】

　　(1)长期大量应用引起的不良反应
　　①医源性肾上腺皮质功能亢进症
　　又称类肾上腺皮质功能亢进综合征或库欣综合征，表现为肌无力与肌萎缩、皮肤变薄、向心性肥胖、满月脸水牛背、痤疮、多毛、浮肿、高血压、高血脂、低血钾和糖尿等诱发或加重感染:
　　②诱发加重感染
　　能降低机体防御功能长期应用可诱发感染或使体内潜在感染病灶扩散恶化;
　　③消化系统并发症
　　诱发或加剧胃、十二指肠溃疡;
　　④心血管系统并发症
　　长期应用可引起动脉粥样硬化等
　　➄骨质疏松
　　⑥其他，可引起伤口愈合延迟、肌肉萎缩、儿童生长缓、精神失常等

　　(2)停药反应
　　①医源性肾上腺皮质功能不全
　　长期应用糖皮质激素，体内糖皮质激素超过正常水平，通过负反馈作用，使腺垂体分泌ACTH减少，造成内源性肾上腺皮质分泌功能减退，甚至肾上腺皮质萎缩。在突然停药情况下，内源性糖皮质激素又不能立即分泌补足出现肾上腺皮质功能不全，表现为恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压等症状。
　　②反跳现象与激素戒断综合征
　　是指长期用药因减量太快或突然停药导致原病复发或加重，或出现原有疾病所没有的一些症状，如肌痛、肌强直、关节痛、疲乏无力、情绪消沉等全身症状，但不属于肾上腺皮质机能减退危象。
　　（2）禁忌症
　　有严重的精神病和癫痫病史，活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，糖尿病，妊娠期妇女，抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等，肿瘤性疾病（除某些血液系统肿瘤外）都是糖皮质激素的禁忌证。
　　【药物相互作用】
　　1.糖皮质激素与口服降糖药或胰岛素、口服抗凝药合用使合用的药物作用减弱;
　　(1)升血糖效应;拮抗胰岛素作用;诱导胰岛素抵抗
　　(2)糖皮质激素(如地塞米松)可诱导CYP2C9和CYP3A4，加速华法林代谢，降低其血药浓度
　　2.与□□、苯妥英钠和利福平合用，皮质激素作用减弱
　　□□、苯妥英钠和利福平强效CYP3A4/CYP2C9诱导剂
　　3.与噻嗪类利尿药或两性霉素B 合用，使排钾量增加
　　4.糖皮质激素与水杨酸盐合用，后者消除加速，更易致消化性溃疡
　　糖皮质激素(如地塞米松、泼尼松)可诱导肝细胞色素P450酶(CYP2C9/CYP3A4)，加速水杨酸盐的代谢降低其血药浓度。
　　【用法及疗程】
　　1.小剂量替代疗法
　　须长期应用，如腺垂体功能减退和肾上腺皮质次全切除术后等。
　　2.大剂量突击疗法
　　适用于危重病人抢救，如严重中毒性感染及各种休克。
　　3.一般剂量长程疗法
　　适用于反复发作、病变范围广泛的慢性病，如风湿性关节炎
　　(1)每日晨给药法:早晨7~8时1次给予可的松或氢化可的松等短效作用的糖皮质激素
　　(2