《专业课》玉汝于心

26、糖尿病药物 p27

　　p274 第二十六章胰岛素及口服降糖药
　　导入
　　糖尿病 (diabetes melitus,DM)是一组因胰岛素分泌绝对或相对不足及作用缺陷而导 致的以长期血糖水平增高为特征的代谢性疾病。
　　【药上岸师兄提示】
　　正常人血糖
　　空腹血糖 70-110mg/dl (3.9-6.1 mmol/)
　　餐后血糖<140 mg/dl(<7.77 mmol/l)
　　糖尿病患者:
　　空腹血糖 126mg/dl (>7.0 mmol/l)
　　餐后血糖 ≥200mg/dl (>11.1 mmol/l)
　　2.糖尿病分类
　　(1)1型糖尿病(IDDM)
　　胰岛β细胞破坏致胰岛素缺乏
　　(2)2型糖尿病(NIDDM)
　　胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足，胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗
　　糖尿病
　　1型糖尿病(T₁DM)
　　胰岛β细胞破坏，胰岛素绝对缺乏，与自身免疫相关(如存在抗胰岛素、胰岛细胞抗体)，又称多发于儿童及青少年胰岛素依赖型糖尿病
　　2型糖尿病(T2DM)
　　胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌缺陷，又称非胰岛素依赖型糖尿病。多发于成年人，尤其是肥胖者
　　胰岛素
　　胰岛是胰腺腺泡之间存在的细胞团:占胰腺总体积的1-2%。
　　a 细胞分泌胰高血糖素，升高血糖
　　β细胞分泌胰岛素，降低血糖
　　体内关于血糖的激素

　　1.升高血糖的激素
　　肾上腺素、胰高血糖素、生长激素、糖皮质激素等:
　　2.降低血糖的激素
　　只有胰岛素一种。一旦胰岛素缺乏，或体内虽有相当量的胰岛素分泌，但机体对胰岛素反应差，血糖就会升高，无法自行纠正。
　　GIK极化液
　　胰岛素、葡萄糖和□□组成的合剂。
　　p274 第一节胰岛素及胰岛素类似物
　　胰岛素
　　【药理作用】

　　1.糖代谢
　　(1)减少来源，增加去路
　　糖代谢胰岛素可抑制肝葡萄糖的产生，兴奋肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取，促进葡萄糖进入细胞，加速葡萄糖的氧化和酵解:胰岛素可促进葡萄糖转化为脂肪:促进葡萄糖合成糖原并增加其贮存，抑制糖原分解并减少糖原异生。胰岛素通过增加血糖的利用、减少血糖来源而降低血糖

　　2.脂肪代谢
　　胰岛素能增加脂肪酸的转运，增加丙二酰辅酶A的浓度，促进脂肪酸的合成，抑制脂肪分解减少游离脂肪酸和酮体的生成
　　3.蛋白质代谢
　　胰岛素能促进组织细胞对氨基酸的主动转运，促进蛋白质合成中的转录和翻译过程增加蛋白质合成;抑制肌肉和其他组织蛋白质的分解和肝脏的氨基酸氧化，降低氨基酸的浓度
　　4.钾离子转运
　　激活细胞膜Na+,K*-ATP酶，个促进K+内流，增加细胞内K浓度，降低血K浓度

　　作用机制
　　胰岛素与靶细胞膜上受体a亚基结合，引起B亚基的自身磷酸化，激活B亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致细胞内某些蛋白的磷酸化反应，产生一系列生物效应。例如:葡萄糖载体蛋白被磷酸化，向胞膜暴露区移动，加速葡萄糖转运到细胞内。

　　【临床应用】
　　1.糖尿病
　　①1型即胰岛素依赖性糖尿病;
　　②2型即非胰岛素依赖性糖尿病经饮食控制和口服降血糖药未能控制者
　　③发生各种急性或严重并发症的糖尿病如酮症酸中毒和糖尿病昏迷:
　　④糖尿病合并高热、严重感染 、妊娠 、分娩 、甲亢等;
　　⑤1型糖尿病及2型糖尿病患者手术前处理等。
　　2.细胞内缺钾
　　胰岛素和葡萄糖合用可促进K*进入细胞内，故临床将胰岛素、葡萄糖和□□组成合剂，称为极化液 (GIK).
　　用来纠正细胞内缺钾或血钾过高，并提供能量，治疗烧伤或防治心肌梗死时的严重心律失常。
　　3.其他
　　胰岛素与ATP及辅酶A 组成能量合剂用于急慢性胰腺炎、肝硬化、心衰、
　　(不良反应】
　　1.低血糖反应
　　是最重要、最常见的不良反应
　　【药上岸师兄小Tips】
　　大多发生在胰岛素用量过大、未按时进食和运动过量情况下，尤见于消瘦或病情严重者。病人出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者可出现低血糖性惊厥或休克，甚至脑损伤和死亡。轻度症状可摄食和饮用糖水，严重者应立即静脉注射50%葡萄糖溶液，或注射胰高血糖素进行解救。
　　2.过敏反应皮疹、荨麻疹、过敏性休克
　　3.胰岛素抵抗(insulin resistance
　　糖尿病患者应用超出常用量的胰岛素后,没有出现明显的降糖效应，即发生胰岛素抵抗，需加大剂量方能发挥疗效。
　　急性抵抗:
　　血中抗胰岛素物质增多。
　　妨碍葡萄糖摄取、利用。
　　治疗上主要是消除诱因，加大胰岛素的用量。
　　慢性抵抗:临床每日需用胰岛素200U以上。
　　原因:
　　①产生抗胰岛素抗体、抗胰岛素受体抗体。
　　②)胰岛素受体下调、基因异常。
　　③血中抗胰岛素物质增多。

　　4.局部反应:皮下注射时，注射局部的皮肤发红、皮下硬结和脂肪萎缩
　　胰淀粉样多肽类似物-普兰林肽

　　【药理作用】
　　1.降糖作用
　　(1)可延缓胃排空，但并不改变碳水化合物和其他营养物质吸收的总量:
　　(2)抑制胰高血糖素的分泌，降低餐后血糖。
　　(3)减少肝糖原生成和释放，减少血糖波动。
　　(4)降低糖化血红蛋白。
　　2.控制体重
　　普兰林肽服用后产生饱感，减少食物摄入，有利于控制体重。
　　3.参与骨代谢
　　普兰林肽可降低血中钙浓度，抑制破骨细胞活性，激活成骨细胞
　　【作用机制】
　　1.作用于脑干后部迷走神经丛，促进胃迷走神经信号转导作用，延缓胃排空
　　2.作用于胰腺，抑制胰高血糖素分泌
　　3.与胰淀素受体相结合，产生饱食效应
　　4.普兰林肽通过与降钙素受体结合，降低血钙浓度，抑制破骨细胞并激活成骨细胞，参与骨代谢
　　【临床应用】
　　可用作1型和2型糖尿病的辅助治疗。主要应用于单用胰岛素，以及 胰岛素和磺酰脲类或胰岛素与二甲双胍联合应用未得到预期疗效的糖尿病患者
　　【不良反应】
　　1.胃肠道反应
　　2.过敏反应
　　p278 第二节口服降血糖药
　　口服降糖药分类
　　胰岛素促泌剂
　　非磺酰脲类 (格列奈类)
　　磺酰脲类
　　胰岛素增敏剂
　　双胍类
　　噻唑烷酮类
　　α-葡萄糖苷酶抑制药
　　具体
　　胰岛素促泌剂-磺酰脲类
　　第一代磺酰脲类甲苯磺丁脲、氯磺丙脲
　　第二代磺酰脲类如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲等。
　　【药理作用】
　　1.降血糖作用
　　磺酰脲类药物对正常人和胰岛功能尚未完全丧失的糖尿病患者有降血糖作用，但对胰岛功能完全丧失者或切除胰腺的动物则无作用
　　【降血糖作用机制】
　　1.短期作用(刺激胰岛素分泌)
　　药物与磺酰脲受体结合，阻滞KATP通道，抑制K+外流，细胞膜去极化，激活电压依赖性Ca2+通道，促进胞外Ca2+内流。胞内Ca?+浓度升高，触发胰岛素囊泡的胞吐作用，释放胰岛素。
　　2.长期作用《胰岛素水平恢复后的降糖效应)
　　(1)抑制a细胞分泌胰高血糖素，减少肝脏糖异生和糖原分解(降低血糖来源)
　　2.增强胰岛素靶组织敏感性，促进外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用

　　2.抗利尿作用
　　氯磺丙脲能促进抗利尿激素分泌，增强抗利尿激素的作用，可使尿崩症病人尿量明显减少，
　　3.对凝血功能的影响
　　格列齐特可增加血浆纤溶酶原活性，降低血小板过高黏附性，有利于减轻或延缓糖尿病血管并发症的发生
　　降糖作用机制
　　①刺激胰岛β细胞分泌胰岛素：磺酰脲类药物与磺酰脲受体结合后，可阻滞KATP而阻止K⁺外流，引起细胞膜去极化，增加电压依赖性Ca²⁺通道开放，促进Ca²⁺向细胞内流动，造成胞内Ca²⁺浓度增加，触发胞吐作用及增加胰岛素的释放；
　　②抑制A细胞分泌胰高血糖素；
　　③增加胰岛素对靶细胞的敏感性
　　【临床应用】
　　1.糖尿病
　　用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食治疗控制无效者。
　　2.尿崩症
　　氯磺丙脲可用于治疗尿崩症，如与氢氟噻嗪合用可增强疗效。
　　【药物相互作用】
　　1.如水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素类、甲氨蝶呤等与血浆蛋白结合率较高的药物，通过竞争性结合可使本类药物的游离型增多，作用加强甚至诱发低血糖。
　　2.氯霉素、保泰松等肝药酶抑制剂，可使本类药物半衰期延长，亦可导致低血糖
　　【不良反应】
　　1.胃肠道反应
　　2.过敏反应
　　皮疹，血小板减少
　　3.持久性的低血糖症较严重的不良反应
　　4.肝损伤
　　胰岛素促泌剂-非磺酰脲类 (格列奈类)
　　瑞格列奈（餐时血糖调节剂）
　　【药理作用】
　　刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速降低。与磺酰脲类不同的是瑞格列奈通过与不同的受体结合，阻断胰岛B细胞上ATP敏感性K*通道(KATP)，使B细胞去极化，开放钙离子通道，增加钙内流，促进胰岛素分泌
　　【临床应用】
　　临床用于2型糖尿病患者，包括轻度肾功能受损者，尤适合降低餐后高血糖。因其结构中不含硫，对磺酰脲类药物过敏者仍可使用。通常在餐前15分钟内服用，可以多次餐前用药
　　【不良反应】
　　低血糖;胃肠道反应如腹痛、腹泻、恶心等:过敏反应:暂时性视觉异常
　　胰岛素增敏剂-双胍类
　　作用机制

　　药理
　　增加组织对葡萄糖的摄取和利用。
　　减少肝细胞糖异生，降低葡萄糖吸收。
　　增加组织对胰岛素敏感性。
　　抑制胰高血糖素释放。
　　【临床应用】
　　临床主要用于成年人肥胖的2型糖尿病及部分1型糖尿病，也用于单用饮食控制无效及磺酰脲类药物血糖控制不佳者
　　【不良反应】
　　常见不良反应为食欲不振、恶心、口苦、腹泻等血乳酸轻度增加
　　胰岛素增敏剂-噻唑烷酮类
　　罗格列酮;吡格列酮;曲格列酮;环格列酮;恩格列酮
　　药理作用】
　　1.改善胰岛素抵抗和降低血糖
　　可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗，使患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素水平明显降低。可单独应用，也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素联合应用。
　　2.纠正脂质代谢紊乱
　　能显著降低2型糖尿病患者血浆中游离脂肪酸(FFA)、三酰甘油(TG) 水平，增加高密度脂蛋白(HDL)水平。
　　3.防治2型糖尿病的血管并发症
　　可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病理改变明显减轻。
　　【作用机制】

　　选择性激动过氧化物酶增殖体受体γ（PPARy)。
　　1.可调控与胰岛素效应相关的多种基因的转录，基因功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用及脂肪代谢的调节: