《专业课》玉汝于心

19、抗高血压药 p18

　　p188 第十九章抗高血压药
　　导入
　　高血压(hypertension>
　　是体循环动脉压增高为主要临床表现的心血管综合征，在未使用降压药物的情况下，收缩压≥140mmHg 和(或)舒张压z90mmHg，即可诊断为高血压。
　　推荐的一线抗高血压药为
　　钙通道阻滞药
　　血管紧张素转化酶抑制药
　　血管紧张素II受体阻断药
　　利尿药
　　β受体阻断药
　　p189 第一节抗高血压药物的分类
　　1.钙通道阻滞药
　　硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓等
　　(2)肾素-血管紧张素系统抑制药
　　血管紧张素转化酶抑制药
　　如卡托普利、依那普利、雷米普利等。
　　血管紧张素Il受体阻断药
　　如氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦等。
　　肾素抑制药
　　阿利吉仑
　　(3)利尿药
　　如氢氯噻嗪、呋塞米、阿米洛利等。
　　(4)交感神经抑制药
　　肾上腺素受体阻断药
　　B受体阻断药
　　普洛尔、美托洛尔等
　　a受体阻断药:
　　特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪等
　　α和β受体阻断药:
　　拉贝洛尔
　　卡维地洛
　　阿罗洛尔
　　中枢性降压药
　　可乐定、利美尼定、莫索尼定等
　　神经节阻断药
　　樟磺咪芬
　　去甲肾上腺素能神经末梢阻断药
　　如利舍平、胍乙啶等
　　(5)血管扩张药
　　①直接舒张血管平滑肌药
　　肼屈嗪
　　硝普钠
　　②钾通道开放药
　　米诺地尔
　　二氮嗪

　　p189 第二节常用抗高血压药
　　钙通道阻滞药
　　(1)代表药
　　硝苯地平、尼群地平、拉西地平、氨氯地平等
　　(2)作用机制及药理作用
　　钙通道阻滞药能选择性地阻断电压门控性Ca2通道，抑制细胞外Ca2内流，松弛阻力血管(小动脉)血管平滑肌，降低外周血管阻力，使血压下降;
　　硝苯地平
　　(1)药理作用
　　钙通道阻滞药能选择性地阻断电压门控性 Ca2通道，抑制细胞外 Ca2内流，松弛阻力血管(小动脉)血管平滑肌，降低外周血管阻力，使血压下降:
　　(2)临床应用
　　可用于治疗各型高血压
　　(3)不良反应
　　常见不良反应有眩晕、头痛、颜面潮红、心悸、踝部水肿等。
　　肾素-血管紧张素系统抑制药
　　作用环节

　　血管紧张素转化酶抑制药（普利ACEI）
　　(1)代表药:卡托普利、依那普利、福辛普利等
　　药理作用
　　ACEI的降压机制是通过抑制ACE,降低循环与血管组织RAS活性，减少Angll的生成和升高缓激肽水平而发挥作用。
　　①抑制血浆与组织中ACE,阻止Angll的生成，舒张外周血管，从而降低外周血管阻力;
　　②抑制缓激肽降解，升高缓激肽水平，继而促进一氧化氮(NO)和前列环素生成，产生舒血管效应
　　③减弱AngII对交感神经末梢突触前膜AT受体的作用，减少去肾上腺素释放，并能抑制中枢RAS,降低中枢交感神经活性，减弱外周交感神经张力，降低外周血管阻力;
　　④抑制心肌肥大与血管重构，通过降低心肌与血管组织ACE活性，抑制Angll促血管平滑肌细胞、成纤维细胞增殖与心肌细胞肥大
　　a.心脏:ACEI预防与逆转心肌肥厚及构形重建，对缺血心肌具有保护作用，从而改善心脏的收缩与舒张功能
　　b.血管:抑制血管重构，降低血管硬度，改善血管的顺应性
　　⑤减少肾脏组织中AngII,削弱Angll的抗利尿作用，减少醛固酮分泌，促进水钠排泄，减轻水钠潴留
　　⑥改善血管内皮功能。
　　降压特点
　　①降压时不伴有反射性心率加快，对心排出量无明显影响;
　　②可预防和逆转心肌与血管构型重建:
　　③增加肾血流量，保护肾脏;
　　④不引起水钠潴留:
　　⑤降压作用稳定，无耐受性，突然停药无反跳现象
　　⑥能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱(高K*者除外)和脂质代谢改变
　　临床应用
　　①治疗各型高血压
　　②治疗充血性心力衰竭
　　③治疗心肌梗死
　　④其他:治疗糖尿病肾病和其他肾病。
　　不良反应
　　①高血钾
　　②咳嗽:干咳
　　③血管神经性水肿
　　④肾损伤
　　⑤胃肠道反应:恶心呕吐
　　⑥过敏反应:皮疹、荨麻疹
　　⑦卡托普利可出现青霉胺样作用
　　血管紧张素Il受体阻断药(沙坦ARB)
　　1.血管紧张素1I受体主要有四种亚型即AT1 AT2 AT3 AT4受体
　　◆AT1受体主要分布于心脏、血管、脑组织和肾脏，其对心血管功能的稳定有调节作用。
　　◆ AT2受体分布于肾上腺髓质和脑组织
　　AT1受体阻断药:氯沙坦(losartan)、厄贝沙坦、缬沙坦(Valsartan)、坎地沙坦，
　　2.Ang ll的生成途径
　　(1)ACE途径
　　(2)非ACE途径(糜酶途径)
　　ACEI不能抑制糜酶途径，而AT1受体阻断药能特异性与AT,受体结合，阻断不同代谢途径生成的AngII作用于AT,受体，从而抑制Angll 的心血管作用。此外，ACEI 可导致缓激肽、P 物质堆积，引起咳嗽等不良反应

　　3.药理作用
　　①通过选择性拮抗AT1受体，阻断AngII效应包括降低血压、减轻心室肥厚、延迟或逆转心肌重构，改善心功能等。
　　②对肾功能具有保护作用，在伴有高血压的肾病患者，该药降压的同时能维持肾小球滤过率，增加肾血流量与排钠，减少蛋白尿。
　　③还可增加尿酸、尿素排泄。
　　(2)临床应用:适用于轻中度高血压
　　3)不良反应:可引起低血压、高血钾等，但不引起干咳和血管性水肿。
　　肾素抑制药
　　阿利吉仑
　　机制
　　扩张血管，降低血管阻力，从而降低血压
　　阿利吉仑是非肽类直接肾素抑制药，对肾素具有高选择性。阿利吉仑通过扩张血管，降低血管阻力，从而降低血压。降压过程中，不产生反射性心动过速，不影响心功能，具有强效、平稳长效降压的特点
　　(2)临床应用:用于轻、中度高血压。
　　利尿药降压药
　　如氢氯噻嗪、呋塞米、阿米洛利等。吲哒帕胺、依普利酮
　　【药理作用】
　　1)初期降压作用
　　通过排钠利尿，引起体内 Na*、水负平衡，减少细胞外液和血容量，从而降低心排出量和血压
　　(2)长期应用由于外周血管阻力降低所致。氢氯噻嗪长期应用降低外周血管阻力并非直接作用
　　①排钠而降低小动脉血管平滑肌细胞内 Na的浓度，进而通过 Na-Ca2交换机制，使胞内 Ca2减少，从而降低细胞膜受体对去甲肾上腺素等缩血管物质的反应性
　　②降低动脉血管壁钠、水含量，从而减轻因细胞内液过度积聚所致血管腔变窄，并增强平滑肌对舒血管物质的敏感性
　　③也可诱导血管壁产生缓激肽、前列腺素等舒张血管活性物质，
　　肾上腺素受体阻断药
　　B受体阻断药
　　普洛尔、美托洛尔等
　　【药理作用】4β+PGI
　　①阻断心脏B,受体，抑制心肌收缩，减慢心率，降低心排出量。
　　②阻断肾小球旁器的B,受体，减少肾素分泌，从而抑制肾素-血管紧张素系统活性。
　　③阻断中枢B受体，使外周交感神经活性降低。
　　④阻断外周去甲肾上腺素能神经未梢突触前膜B2受体，抑制正反馈调节作用，减少去甲肾上腺素的释放
　　⑤促进前列环素的生成。
　　扩血管，抗凝
　　临床应用:用于各型高血压
　　a受体阻断药:
　　特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪等
　　哌唑嗪
　　【药理作用】
　　舒张小动脉和静脉，对立位和卧位血压均有降低作用
　　①使用初期反射性兴奋交感神经，引起心率增快和血浆肾素活性增高。
　　②长期使用时，产生持久的扩血管作用，心排血量、心率和血浆肾素活性可恢复正常，可能是对a2受体阻断作用较弱所致。
　　③对肾血流量及肾小球滤过率均无明显影响。
　　④长期治疗还可降低血浆三酰甘油、总胆固醇、LDL-胆固醇的浓度，升□□DL-胆固醇浓度。
　　(2)临床应用
　　用于各型高血压，单用治疗轻、中度高血压，重度高血压合用利尿药和B受体阻断药以增强降压效果。可阻断膀胱颈、前列腺包膜和腺体、尿道等处的a1受体，改善前列腺增生患者排尿困难的症状，因此对高血压合并前列腺肥大者尤为适用。
　　(3)不良反应:首次给药可致严重的体位性低血压、晕，心等，称“首剂现象
　　感觉可以说是特点
　　(1)选择性阻断a,受体，扩张动、静脉，降低外周阻力而降压
　　(2)降压作用较强、快，维持时间长。主要用于中度高血压的治疗及并发肾功能不良者。
　　(3)首次用药时可出现首剂现象:表现体位性低血压、晕厥、心、意识消失等。
　　【药上岸师兄提示】哌唑嗪具有首剂现象(First-dose phenomenon)!
　　系指一些病人在初服某种药物时，由于机体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应
　　α1和β受体阻断药:
　　拉贝洛尔
　　降低外周血管阻力而产生降压作用
　　卡维地洛
　　降低外周阻力。可扩张冠状动脉和肾血管，还具有抗氧化作用
　　阿罗洛尔
　　降低外周血管阻力而产生降压作用
　　中枢性降压药
　　可乐定、利美尼定、莫索尼定等
　　【药理作用】
　　通过抑制交感神经活性，减慢心率，减少心排血量和降低外周阻力而降压，降压作用中等偏强。
　　(1)激动延髓孤束核突触后膜a2A肾上腺素受体，抑制血管运动中枢传出冲动，降低外周交感神经张力;
　　(2)激动延髓嘴端腹外侧区11咪唑啉受体，增强交感神经活性，降低迷走神经活性，降低外周血管阻力和心输出量
　　(3)激动蓝斑核a2受体，引起中枢镇静、嗜睡作用:
　　(4)激动外周神经末梢突触前膜a2受体，负反馈抑制去甲肾上腺素能神经释放NE,有助于该药降压:
　　(5)大剂量可乐定可激活外周血管平滑肌上的a2b受体，收缩血管，减弱降压效应。

　　作用机制

　　【临床应用】
　　适用于中度高血压。适用于肾性高血压或兼患消化性溃疡的高血压患者
　　有消化性溃疡首选可乐定
　　【不良反应】
　　啫睡、口干、便秘以及胃酸分泌减少等副作用;停药反应
　　血管扩张药
　　①直接舒张血管平滑肌药
　　肼屈嗪
　　窃流现象:全身性红斑狼疮样综合征
　　硝普钠
　　主要用于高血压急症如高血压危象等
　　②钾通道开放药
　　主要开放ATP敏感性K通道，促进K外流，使血管平滑肌细胞膜超极化，电压依赖性钙通道难以激活，阻止 Ca2+内流，导致血管舒张而降压。)
　　二氮嗪、米诺地尔、吡那地尔等
　　米诺地尔
　　主要用于治疗难治性的重度高血压和肾性高血压
　　p201 第三节高血压病的合理用药
　　根据高血压程度选用药物或联合用药
　　血压升高水平为1级(轻度)、2级(中度)和3级(重度):
　　目前常用五大类一线降压药物是钙通道阻滞药ACE1、血管紧张素11受体阻断药、利尿药和B1受体阻断药。
　　根据病情特点选用药物
　　①高血压