《专业课》玉汝于心

20、治疗心力衰竭的药物 p20

　　p204 第二十章治疗心力衰竭的药物
　　总结
　　心衰了心输出量少了（血压下降）
　　为了恢复正常，身体试图从两个方向
　　1.血管收缩，外周阻力变大
　　2,水钠潴留，血容量升高
　　但是长期代偿会出事
　　治疗的方向
　　舒张血管
　　排出尿液
　　用药可以把代偿的不良反应掐掉，保留它好的部分
　　引入
　　心力衰竭 (heart failure
　　简称心衰:是由各种心肌损害因素(如血流动力负荷过重、炎症、心、心肌炎等)引起的心脏结构或功能障碍所导致的临床综合征;
　　2.心室壁顺应性(ventricular compliance)
　　指心室在单位压力改变下所引起的容积变化。
　　CHF时各部位的变化
　　CHF时心肌收缩与舒张功能的变化（了解）
　　1、收缩功能障碍(别背了)
　　◆决定心肌收缩的三方面因素:
　　(1)收缩蛋白(肌凝蛋白和肌动蛋白)及调节蛋白(肌钙蛋白和原肌凝蛋白);
　　(2)物质代谢与能量供应;
　　(3)兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+量。
　　◆任一环节出现障碍，均可引起收缩功能障碍:心肌收缩速度和力度下降，射血分数下降、心脏指数降低
　　◆治疗药物:增加心肌收缩力药物如强心苷等及扩血管药物。
　　2舒张功能障碍
　　◆心肌顺应性下降(如急性心肌梗死)、心室舒张功能障碍、左心室舒张末压升高。
　　◆治疗药物:B受体阻断药、钙通道阻断药、硝酸酯类、ACEI等
　　3、舒缩活动不协调
　　◆房室活动不协调、两侧心室舒缩不同步、同一心室舒缩不协调，使心输出量下降。如严重心肌炎心肌梗死等。
　　◆治疗措施:解除病因，适时选择扩血管药或强心药。
　　心肌结构变化
　　心机重构(ventricular remodeling,VR):
　　指CHF发病过程中，心肌处在长期的超负荷状态，在神经□□因素及其他促生长物质影响下，出现心肌细胞肥大、细胞外基质增加、心肌组织纤维化等形态学改变，心室形态结构改变的同时伴有功能减退或丧失
　　CHF时神经内分泌的变化
　　1、交感神经激活
　　交感神经激活是一种最敏感快速调节机制，去甲肾上腺素含量升高，心率加快、收缩力加强、血管收缩以维持正常的心输出量和血压，
　　久而久之，心肌耗氧量增加，后负荷增加，加重CHF，形成恶性循环。
　　B,受体密度下调，G蛋白脱偶联，信号传导中断(保护机制)。
　　2、RAAS的激活
　　作用来得慢但持久，血管紧张素 II(AnglI) 增多，肾素、血管紧张素11 、醛固酮释放增加;心血管的原癌基因异常表达(c-fos、c-myc等)，引起心肌重构肥厚。
　　3、精氨酸加压素(AVP)
　　释放增加收缩血管、抗利尿、增加血容量的作用
　　4.内皮素(ET)
　　是一种强烈的血管收缩肽，除了具有强烈血管收缩作用外，还对心脏具有正性肌力、正性频率作用和促心肌细胞肥大、间质细胞增生等作用
　　5.NO
　　心衰患者NO释放不足，而NO会扩血管，抑制血小板释放，黏附和聚集的作用
　　李琼总结的
　　心衰患者的心排出量变少，身体为了维持原有的排除量，就会加压，反射性的加快心脏，血管收缩
　　p204 第一节心衰的病理生理学及治疗药物分类

　　1. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药
　　①血管紧张素转换酶抑制药
　　如卡托普利、 贝那普利、 依那普利、福辛普利、培哚普利等
　　②血管紧张素II受体(AT1)拮抗药
　　如氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦;
　　③血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)
　　如沙库巴曲缬沙坦
　　④醛固酮拮抗药
　　如螺内酯等;
　　2. 利尿药
　　如噻嗪类、呋塞米、托伐普坦等
　　3.β受体阻断药
　　如美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔等
　　4.强心苷类
　　如□□等
　　5.扩血管药
　　如硝普钠、硝酸甘油、 氨氯地平等
　　6.非苷类正性肌力药
　　如米力农、多巴酚丁胺、左西孟旦等
　　心衰的药物作用环节

　　心脏不行了之后心输出量下降，导致外周血压下降，因此神经激素激活。所以血管会收缩维持正常血压，导致NA释放来兴奋心脏，结果导致心脏β1受体下调，进一步导致心肌收缩力下降。要不然就去水钠潴留，然后血容量就会升高。一系列因素又会导致心肌肥厚和重构
　　p206 第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药
　　①血管紧张素转换酶抑制药
　　【药理作用和作用机制】
　　1.抑制RAAS
　　(1)抑制ACE
　　竞争性地阻断血管紧张素(Ang)I转化为Angll，从而降低Angll水平，扩张血管
　　(2)抑制缓激肽的降解
　　发挥扩张血管作用，使全身外周血管阻力降低，减轻心脏后负荷。
　　(3)减少醛固酮分泌
　　减少水钠潴留，降低血容量，减轻心脏前负荷
　　(4)抑制交感神经系统
　　减少去甲肾上腺素释放，降低心血管交感神经张力，降低循环血中儿茶酚胺水平使心衰患者下调的受体恢复正常，并且增加迷走神经张力。
　　2.抑制心肌肥厚及重构
　　抑制心脏RAAS活性，防止心肌重构。
　　3.改善血流动力学
　　(1)扩张血管，增加心输出量
　　(2)降低左室充盈压，舒张末期压减轻肺淤血
　　(3)降低肾血管阻力，增加肾血流量
　　(4)改善心肌收缩与舒张功能。
　　②血管紧张素II受体(AT1)拮抗药
　　常用药物有氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、奥美沙坦等
　　抗心衰的机理
　　①血管紧张素I1受体(AT1受体)阻断药(ARB)对经ACE途径或非ACE途径产生的Angl,都有完全阻断作用，可预防和逆转心血管重构。
　　②ARB还可通过加强Angl1与细胞内皮AT2结合，激活NO合成，产生扩血管效应
　　③血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)
　　是由血管紧张素1I受体阻断药(如缬沙坦)和脑啡肽抑制剂(如沙库巴曲)按1:1比例组成。
　　(1)血管紧张素I1受体阻断药
　　①对经ACE途径或非ACE途径产生的AngII,都有完全阻断作用，可预防和逆转心血管重构。
　　②ARB还可通过加强Angl1与细胞内皮AT2结合，激活NO合成，产生扩血管效应。
　　(2)脑啡肽酶的抑制会增加钠尿肽的浓度，从而有助于保护心脏、血管和肾脏
　　④醛固酮拮抗药
　　如螺内酯等;
　　虽然短期使用ACEI或 ARB 均可以降低循环中醛固酮水平，但长期应用时，循环中醛固酮水平却不能持续、稳定地降低，即出现“醛固酮逃逸现象”(aldosterone escape)。
　　螺内酯有抗心肌和血管纤维化作用，改善血流动力学和临床症状，纠正单用ACEI或ARB伴发的“醛固酮逃逸现象，从而阻止心衰恶化，与ACEI或ARB合用疗效更佳
　　螺内酯为什么会与ARB/ACEI合用
　　p208 第三节利尿药
　　1.利尿药通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收，增加Na排泄
　　(1)一方面减少静脉回流和降低前负荷，减轻肺淤血。
　　降低血容量
　　(2)另一方面降低血管壁中Na含量，血管平滑肌细胞Na*-Ca2交换减少，细胞内Ca2降低，导致血管张力和收缩性降低，因而减轻心脏后负荷，改善心脏泵血功能，减轻心衰症状
　　扩张血管
　　2.血管加压素V2受体拮抗剂:托伐普坦
　　选择性与位于肾脏集合管血管面的V2受体结合，导致水通道蛋白2从集合管顶端膜脱落，阻断水的重吸收增加水排泄
　　p208 第四节β受体阻断药
　　1.常用药
　　美托洛尔、比索洛尔及兼有阻断a受体及B受体的卡维地洛、阿罗洛尔。
　　2.药理作用

　　➀上调B受体信号传导通路
　　使心肌表面B受体密度明显增加，逆转B受体减敏现象，增加心肌对儿茶酚胺的反应性，使心肌收缩力增强
　　②改善心脏的收缩与舒张功能
　　③拮抗交感神经活性
　　降低血中儿茶酚胺浓度，改善心肌肥厚和重构现象。
　　④抑制 RAAS
　　减少肾素的释放及其继发效应，减轻心脏前后负荷，减慢心率和减少心肌耗氧量，防止过高浓度的Angll对心脏的损害。
　　因为RAAS会保钠排钾，抑制RAAS可以保钾排钠，缓解水钠潴留，降低前负荷。
　　抑制RAAS可以舒张血管，因此降低后负荷
　　⑤抗心律失常，对降低心衰病死率有重要意义
　　3.注意事项
　　(1)剂量
　　应从小剂量开始，然后可逐渐增加剂量
　　(2)联合用药
　　不宜单独使用，"常与利尿药、ACE 抑制药和□□合用，在治疗过程中不宜撤除合用的药物，
　　(3)疗程
　　早期、长期用药，不能突然停药，否则会加重心衰症状。
　　(4)禁忌
　　对严重心动过缓、左心室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用
　　p209 第五节强心苷类
　　【药理作用】
　　（1）对心脏的作用
　　①正性肌力作用
　　1）提高心肌收缩最大张力和心肌最大缩短速率，使心肌收缩有力且敏捷；
　　2）增加心衰患者心搏出量。
　　3）降低心衰患者心肌氧耗量。
　　正性肌力作用机制：
　　强心苷主要通过抑制Na⁺,K⁺‑ATP酶，使胞质内的Ca²⁺浓度增加而产生正性肌力作用。
　　能特异地与细胞膜Na⁺,K⁺‑ATP酶结合并选择性地抑制其活性，导致细胞内Na⁺增多，K⁺减少，此时通过Na⁺‑Ca²⁺双向交换机制，使胞外Na⁺内流减少而Ca²⁺外流减少或使Na⁺外流增加而Ca²⁺内流增加，最终导致细胞内Ca²⁺量增加。
　　②负性频率作用
　　1）强心苷抑制Na⁺,K⁺‑ATP酶活性和对压力感受器的直接刺激，改善和恢复其敏感性，兴奋迷走神经中枢，提高迷走神经纤维的兴奋性，增敏窦房结对乙酰胆碱的反应性；
　　2）通过增强主动脉窦弓的反射作用，增加抑制性传入冲动的数量，进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。
　　③对心脏电生理特性的影响
　　1）对自律性的影响
　　A.降低窦房结自律性，减慢窦性频率，主要通过加强迷走神经活性这一间接作用。
　　B.提高蒲氏纤维自律性。这主要与强心苷直接抑制Na⁺,K⁺‑ATP酶，导致细胞内缺K⁺，使MDP减小（负值减小），缩小与阈电位的距离而提高自律性。
　　2）对传导性的影响
　　有减慢房室结传导速度的作用，这主要是强心苷对迷走神经的间接作用所致，迷走神经兴奋可减慢Ca²⁺内流，通过抑制Na⁺,K⁺‑ATP酶而直接减慢房室结传导速度。
　　3）对不应期的影响
　　强心苷缩短心房及蒲氏纤维有效不应期，前者通过迷走神经活性增高而K⁺外流加速的间接作用所致，直接抑制Na⁺,K⁺‑ATP酶，细胞内缺K⁺，动作电位减弱，使得蒲氏纤维有效不应期缩短；
　　④对心电图（ECG）的影响
　　1）治疗量T波幅度变小，随剂量增加，P‑R间期延长，反映房室传导减慢，Q‑T间期缩短，R‑R间期延长是心率减慢的反映；
　　2）中毒量强心苷可引起各种心律失常；
　　对神经内分泌的影响
　　◆治疗剂量无影响
　　◆中毒剂量激动延髓催吐化学感受区引起呕吐
　　◆严重中毒出现神经系统兴奋症状
　　◆降低肾素、血管紧张素II、醛