《专业课》玉汝于心

18、抗心肌缺血药 p17

　　p178 第十八章抗心肌缺血药
　　导入
　　缺血性心脏病(ischemic heart disease)
　　是指冠状动脉功能性或器质性病变致心肌缺血缺氧而引起的心脏病，也称为冠状动脉性心脏病,即冠心病。
　　心绞痛:
　　由于冠状动脉供血不足,心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的临床综合征
　　心绞痛分类（不考）
　　劳累性心绞痛
　　由体力活动、情绪激动等增加心肌耗氧量所诱发，休息或服用硝酸甘油可缓解:又分为稳定型心绞痛、初 发型心绞痛和恶化型心绞
　　自发型心绞痛
　　痛其特点是疼痛发生与心肌耗氧量无明显关系，疼痛程度较重，时间较长，不易为硝酸甘油缓解，包括卧位型、变异型、中间综合征和梗死后心绞痛
　　混合型心绞痛
　　心肌需 氧量增加或无明显增加都可发生。
　　发病机制

　　耗氧
　　心室壁张力（最重要）
　　心室内压
　　心室容积
　　心率
　　心肌收缩力
　　供氧
　　冠脉血流量（最重要）
　　局部血流分布
　　动静脉血氧分压差
　　决定心肌耗氧量因素:
　　1.室壁张力:T=PR
　　与心室腔内压力(P)和心室半径(R)成正比
　　2.每分钟射血时间:心率x每博射血时间
　　射血时间越久，耗氧越多
　　3.心肌收缩性
　　机制总结
　　心肌供氧与心肌耗氧平衡失调
　　心肌暂时性缺血缺氧
　　代谢产物聚积
　　刺激心肌自主神经传入纤维末梢引起疼痛
　　4.抗心肌缺血药的作用环节
　　➀增加心肌氧供应
　　舒张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛或促进缺血区血管生长及侧支循坏形成而增加冠状动脉血流量;
　　②降低心肌耗氧量
　　扩张外周血管，减少前后负荷，降低心室壁肌张力，或减慢心率和减弱心肌收缩力，从而降低心肌耗氧量
　　➂改善心肌代谢
　　降低细胞内Ca2*浓度，保护线粒体功能，降低游离脂肪酸，促进脂代谢转化为糖代谢，纠正心肌代谢紊乱
　　因为脂肪代谢比糖代谢耗能更多
　　④抑制血小板聚集和抗血栓形成
　　5.抗心肌缺血药的分类

　　➀硝酸酯类
　　硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯等:
　　②B受体阻断药
　　普萘洛尔、吲哚洛尔和噻吗洛尔等
　　➂钙通道阻滞药
　　硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、哌克昔林及普尼拉明等:
　　④抗血小板和抗血栓形成药
　　阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、双嘧达莫、利多格雷等
　　其他抗心肌缺血药
　　吗多明、卡维地洛、尼可地尔、阿米洛利、依那普利、曲美他嗪、雷诺嗪等
　　p179 第一节硝酸酯类
　　硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯
　　药理作用
　　基本作用是舒张平滑肌

　　硝酸甘油或其他硝酸酯类能舒张静脉与动脉血管，其舒张静脉作用较动脉明显
　　舒血管作用与促进降钙素基因相关肽(CGRP)的合成与释放有关。
　　硝酸甘油通过释放NO,进而促进CGRP释放，扩张动静脉，降低前、后负荷，降低心肌耗氧量，以及增加缺血区的供血从而缓解心绞痛
　　扩张静脉后，血贮存在静脉变多，进入心房变少，因此来降低前负荷，降低心室壁张力，降低心肌耗氧量
　　扩张动脉，射血阻力变小，后负荷变小，降低心室壁张力，降低耗氧量
　　舒张冠脉，改变血流分布，缺血区的血流量增多，提高心肌耗氧量
　　1.降低心肌耗氧量
　　①硝酸甘油舒张容量血管（静脉），减少回心血量，降低心室充盈压和容积，降低前负荷，降低心室壁张力而降低心肌耗氧量;
　　②扩张动脉使外周阻力下降而降低后负荷，减少心脏做功，以及缩短射血时间而降低心肌耗氧量

　　缺点：虽然硝酸甘油降压可引起反射性心率加快和加强心肌收缩力而增加心肌耗氧量，但上述作用的净效应是心肌的总耗氧量降低。
　　2.扩张冠状动脉，增加缺血区血流量
　　①硝酸甘油能舒张较大的冠状血管及侧支血管，在冠状动脉痉挛时此作用更为明显，因而增加冠状动脉血流量，缓解心肌缺血;
　　②能降低室壁张力和左心室舒张末期压，同时缩短射血时间有利于血液从心外膜区域流向心内膜下区域增加缺血区的供血:

　　3.保护缺血心肌，减轻缺血损伤
　　硝酸甘油释放NO和促进CGRP 释放，这些活性物质对心肌细胞具有直接保护作用
　　CGRP
　　降钙素基因相关肽

　　作用机制

　　钙离子多会收缩平滑肌
　　临床应用
　　1.(胶) 心绞痛
　　硝酸甘油对各型心绞痛均有效，可用于治疗与预防心绞痛的发作，是缓解心绞痛的首选药。
　　2.(更)急性心肌梗塞
　　硝酸甘油能减少心肌耗氧量，增加缺血区的供血，缩小心肌梗死范围，降低左心室充盈压而减轻肺充血
　　3.(摔) 充血性心力衰竭
　　硝酸甘油降低前负荷，降低心室充盈压，缓解肺瘀血;降低后负荷，减轻射血阻力，有利于增加每搏量和心排出量
　　不良反应
　　(1)血管舒张引起的
　　①脑血管扩张引起的搏动性，头痛是硝酸甘油最常见的不良反应
　　血管舒张压到脑神经了
　　②暂时性面颊部皮肤潮红
　　③眼内血管扩张可升高眼内压
　　④直立性低血压
　　⑤反射性兴奋交感神经使心率增快，心肌收缩力增强，导致耗氧量增加而诱发心绞痛或加重心绞痛发作
　　(2)高铁血红蛋白血症
　　必要时给予亚甲蓝(美蓝)静脉注射
　　(3)快速耐受性
　　不同硝酸酯类间存在交叉耐受，持续应用硝酸甘油将导致超氧阴离子、过氧亚硝基等活性氧的大量产生这些活性氧至少可从3个途径削弱硝酸甘油的生物转化:
　　①减弱 ALDH-2活性，硝酸甘油释放NO与CGRP作用减弱:
　　ALDH-2：线粒体醛脱氢酶-2
　　②上调磷酸二酯酶1A1的活性，导致cGMP的降解增加;
　　③抑制sGC的活性，导致cGMP的生成减少。
　　p182 第二节β肾上腺素受体阻断药
　　普萘洛尔、吲哚洛尔和噻吗洛尔等
　　药理作用
　　1.降低心肌耗氧量
　　阻断B1受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，使心率减慢，心收缩力减弱，并能抑制血管平滑肌收缩，减轻射血阻抗，减少心肌耗氧量，从而缓解心绞痛;
　　。
　　1.阻断心肌B受体
　　心率⬇️，心肌收缩力⬇️，耗氧量 ⬇️⬇️
　　导致β受体的心脏正性作用无法显示出来，从而表现出来M受体的心脏负性作用
　　2.抑制心肌收缩力
　　心室容积⬆️
　　有些血没蹦出去
　　射血时间⬆️
　　耗氧量⬆️
　　综合来看，心肌耗氧是减少，
　　B受体阻断药-缺点:心室容积⬆️，射血时间⬆️

　　2.改善缺血区供血
　　①当冠状动脉因粥样硬化发生狭窄或冠脉痉挛时，缺血区的阻力血管已因缺氧代谢物(如腺苷、乳酸等)堆积而处于扩张状态，普萘洛尔降低心肌耗氧量能继发性增加非缺血区血管阻力，迫使血液从非缺血区流向缺血区，从而改善缺血区的血液供应
　　②普萘洛尔阻断B1受体，减慢心率，使舒张期延长，冠状动脉的灌流时间相应延长，亦有利于血液从非缺血区流向缺血区。
　　。
　　(1)阻断B受体，心率↓，舒张期⬆️，冠脉灌注时间 ⬆️，有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜。
　　(2)缺血区因缺氧代谢物堆积而处于扩张状态，普萘洛尔能增加非缺血区阻力，迫使血液流向缺血区

　　3.改善心肌代谢
　　①抑制脂肪分解酶活性，减少心肌游离脂肪酸含量;
　　②增加缺血组织对葡萄糖的利用
　　临床应用
　　①兼有抗高血压、抗心律失常作用对心绞痛伴有高血压或心律失常患者尤为适用:
　　②不稳定型心绞痛
　　③心肌梗死
　　变异型心绞痛不宜应用(B 阻断后，a 占优，冠脉收缩。)
　　β受体阻断药与硝酸酯类是否可以合用?
　　。
　　①协同
　　减少心肌耗氧量，改善缺血区血流供应
　　②互补
　　β受体阻断药能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快，硝酸酯类可缩小B受体阻断药所致的心室容积增大和心室射血时间延长，互相取长补短，减少各自用量和副作用。

　　心率
　　硝酸酯
　　舒张血管，降低血压，反射性升高心率
　　β
　　阻断β1，心脏负性，降低心率
　　心室容积
　　硝酸酯
　　舒张动静脉血管，降低前后负荷，降低心室容积
　　β
　　心脏负性，导致射血减少，从而导致心室容积升高
　　心肌收缩力
　　硝酸酯
　　心率升高，从而心肌收缩力升高
　　β
　　减慢心率，从而心肌收缩力降低
　　射血时间
　　硝酸酯
　　心率升高，从而射血时间缩短
　　β
　　减慢心率，从而射血时间延长
　　(1)普萘洛尔抑制心肌收缩力和减慢心率，使回心血量增加，可增大心室容积，延长射血时间而增加心肌耗氧量;硝酸酯类药物治疗心肌缺血的同时会引起反射性心率加快。
　　(2)普萘洛尔和硝酸甘油联合用药可互相消除增加心肌耗氧量的不利因素，产生协同抗心绞痛作用。
　　①协同:减少心肌耗氧量，改善缺血区血流供应
　　②互补:B受体阻断药能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快，硝酸酯类可缩小B受体阻断药所致的心室容积增大和心室射血时间延长，互相取长补短，减少各自用量和副作用
　　p183 第三节钙通道阻滞药（钙多了就收缩）
　　硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、哌克昔林及普尼拉明等:
　　药理作用
　　①增加缺血区供血
　　舒张血管平滑肌，扩张冠状动脉输送血管和小阻力血管及侧支血管，对痉挛的冠脉也有舒张作用，增加冠状动脉的血流量，增加缺血区的供血。
　　②降低心肌耗氧量
　　抑制 Ca2* 内流，减慢心率，降低心肌收缩力:
　　阻滞 Ca2进入平滑肌细胞，降低小动脉张力和全身血管阻力，降低动脉压，减轻射血阻抗，从而降低心肌耗氧量。
　　③阻止细胞内 Ca2+超负荷
　　阻止Ca2+内流，防止Ca2超载所致细胞损伤
　　④抑制血小板聚集
　　阻止Ca2+内流，降低血小板内Ca2*浓度，抑制血小板聚集
　　临床应用
　　各种类型心绞痛不同钙通道阻滞药对心脏与血管作用的选择性不同

　　硝苯地平
　　作用于外周血管
　　维拉帕米
　　作用于心脏
　　地尔硫卓
　　扩血管壁硝苯地平弱比维拉帕米强
　　心脏抑制比维拉帕米弱比硝苯地平强
　　硝苯地平
　　作用特点
　　强血管扩张作用(尤其冠脉)轻微心脏抑制。反射性加快心率，增强心肌收缩力
　　适应症
　　变异型心绞痛(疗效好)伴房室传导阻滞的心绞痛患者(不抑制房室传导)
　　注意
　　单用可能加重稳定型心绞痛(因增加心肌耗氧)
　　-需与B受体阻断药联用(抵消心率加快副作用)。
　　维拉帕米
　　作用特点
　　显著心脏抑制作用(降低心率减弱收缩力)-扩张冠脉，抗心律失常。
　　适应症
　　稳定型及不稳定型心绞痛。伴心律失常的心绞痛患者(如房颤、室上速)
　　注意
　　禁止与β受体阻断药联用(协同抑制心脏，导