《专业课》玉汝于心

17、利尿药 p16

　　p167 第十七章利尿药及泌尿系统疾病用药
　　p167 第一节利尿药
　　李琼的总结
　　作用在髓袢升支粗段的钠钾氯同向转运体
　　高效能利尿药，钠离子镁离子钙离子都排不出去了

　　作用在远曲小管的钠氯同向转运体
　　中效能利尿药，噻嗪类

　　作用在近曲小管的碳酸酐酶活性
　　低效能利尿药，
　　保钾利尿药
　　作用在集合管

　　定义
　　1.利尿药(diuretics)定义
　　是直接作用于肾脏，促进体内水和电解质排出，产生利尿作用的药物
　　高效能利尿药:
　　主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，影响Na*，K*-2C1-同向转运体，使Na重吸收减少，影响尿液稀释和浓缩过程，又称袢利尿药，如呋塞米。
　　202、moderate efficacy diuretics--中效能利尿药:
　　主要作用于远曲小管近端，影响Na-C1-同向转运体，使Na*重吸收减少，影响尿液稀释过程，如氢氯噻嗪
　　203、dehydrateagents/osmotic diuretics脱水药/渗透性利尿药
　　静脉注射后不易通过毛细血管进入组织液中，不被机体所代谢,增加血浆渗透压，产生组织脱水作用
　　肾单位
　　肾小体
　　肾小球
　　肾小囊
　　肾小管

　　近端小管
　　近曲小管
　　近端小管直段
　　髓袢细段
　　髓袢降支细段
　　髓袢升支细段
　　远曲小管
　　髓袢升支粗段
　　远端小管
　　具体是
　　近曲小管

　　1.近曲小管对Na的重吸收过程
　　原尿中65%~70% 的Na在此段被重吸收。Na的重吸收涉及两个环节:
　　首先通过基侧膜上的Na-K*,ATP酶将进入细胞内的Na转运至组织间隙，使细胞内Na浓度降低。
　　再通过近曲小管管腔膜上的Na-H交换体使小管液中的Na通过管腔膜进入细胞，同时将细胞内的H分泌到小管液中。
　　2.H在管腔和细胞内的反应
　　进入管腔的H+与 HCO:-形成H2CO3:。H2CO3脱水成为C2O和 H2O以简单扩散形式进入细胞，在细胞内再水化成H2CO3。HCO:分解后，H用于Na+-H交换，HCO:经Na+-HCO:同向转运进入组织间液
　　这里主要靠这个碳酸酐酶了
　　3.碳酸酐酶抑制药的利尿机制
　　碳酸酐酶抑制药通过抑制碳酸酐酶活性，影响Na*-H交换，进而起到利尿作用
　　4.作用于近曲小管的药物利尿不明显的原因
　　当近曲小管对Na的重吸收被抑制后，会出现近曲小管管腔内原尿量增多，小管扩张，原尿吸收面积增大的情况;同时，其他部位肾小管对Na*的重吸收会代偿性增加，所以作用于该段的药物一般不产生明显的利尿作用。

　　髓袢
　　1.降支细段上皮细胞对水通透，对 Na和尿酸不通透，管腔内渗透压逐渐升高
　　2.升支细段上皮细胞对水几乎不通透，但对 Na和 Cl的通透性高，故管腔内渗透压又明显降低

　　髓袢升支粗段
　　1.管腔膜上的转运机制

　　升支粗段管腔膜上存在 Na-K-2C|同向转运体。基侧膜上的 Na-K,ATP 酶将细胞内的 Na转运至组织间液，降低细胞内 Na浓度，使得上皮细胞与肾小管管腔液形成Na浓度差，以此启动 Na-K-2CL同向转运体，将小管液中的 Na*、K+和 CI-一同转运进入细胞。
　　2.细胞内离子的后续转运

　　进入细胞的 Na再次被基侧膜上的 Na-K+,ATP 酶转运至组织间液而 CI由于细胞内与细胞外间存在浓度差，顺浓度梯度经基侧膜上的 CI通道离开细胞。在细胞内蓄积的 K+则通过管腔膜上的 K通道返回管腔，形成 K+的再循环
　　3.离子转运的影响
　　由于 CI-流出细胞和 K流回管腔，使得管腔内呈现正电位。
　　这种正电位促使管腔内的 Mg?+和 Ca?+经细胞旁途径进行重吸收
　　1.肾对尿液的稀释功能

　　当尿液流向肾皮质时，管腔内渗透压逐渐由高渗变为低渗直至形成无溶质的净水。
　　2.肾对尿液的浓缩功能
　　由于NaCl等重吸收到组织间液，形成肾髓质高渗区，低渗尿流经处于高渗髓质中的集合管时，在抗利尿激素的影响下水被重吸收，使尿液浓缩。
　　远曲小管
　　1.远曲小管近端对 NaCl 的重吸收

　　依赖管腔膜上的 Na*-C1-同向转运体，该转运体将管腔内的 Na和 C1-转运至细胞内。随后，细胞内的 Na+经基侧膜上的 NaK* ATP 酶转运至组织间液，C-则经基侧膜上的 C通道进入组织间液。由于此段对水不通透，随着 NaCl的不断重吸收，小管液被进一步稀释。
　　2.Ca2+的重吸收
　　在甲状旁腺激素的调节作用下，远曲小管近端的 Ca2+重吸收发生管腔膜上存在 Ca2+通道，基侧膜上有 Na*-Ca2+交换机制，共同完成 Ca2+从管腔到组织间液的重吸收过程。
　　集合管

　　原尿中约2%~5%的Na+在集合管被重吸收
　　1.主细胞的离子交换功能
　　主细胞是 Na和 K交换部位，分别通过Na通道和K通道来吸收Na*、排出K*。
　　2.Na +的转运过程
　　主细胞顶质膜通过Na通道转运Na,进入细胞的Na通过基侧膜的Na-K*,ATP酶转运到间质进而吸收到血液
　　3.Cl的转运机制
　　由于Na重吸收量超过K分泌量，致使管腔呈现负电位，驱动CI经细胞旁途径转运入组织间液。
　　利尿药分类
　　(一)按效能分类

　　(1)高效能利尿药
　　①机制:主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，又称袢利尿药，影响Na*-K*-2C1同向转运体，使Na+重吸收减少，既影响尿液稀释过程，也影响尿液浓缩过程，利尿作用强大
　　②本类代表药有呋塞米、布美他尼、托拉塞米、依他尼酸等，
　　(2)中效能利尿药
　　①机制:主要作用于远曲小管近端，影响Na*-CL-同向转运体，使Na*重吸收减少，影响尿液稀释过程，利尿作用中等:
　　②代表药有噻嗪类、氯噻酮、吲哒帕胺等。
　　(3)低效能利尿药
　　①碳酸酐酶抑制药主要作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶活性代表药有乙酰唑胺，
　　②保钾利尿药主要作用于远曲小管远端和集合管，两种机制:分别为拮抗醛固酮的作用和抑制上皮细胞Na+通道。保钾利尿药利尿作用弱，减少K+排出。
　　代表药有螺内酯(拮抗醛固酮的作用)、氨苯蝶啶(抑制上皮细胞 Na+通道)等。
　　(二)新型利尿药
　　①精氨酸升压素受体阻断药能通过抑制集合管水的重吸收，发挥利尿作用，对电解质排泄影响较小，
　　②代表药为托伐普坦。
　　高效能利尿药
　　(1)高效能利尿药
　　主要作用部位在髓拌升支粗段干扰 Na*-K*-2Cl共同转运系统，产生强大的利尿作用，又称髓袢利尿药，是目前最有效的利尿药。

　　②本类代表药有呋塞米、布美他尼、托拉塞米、依他尼酸等,

　　呋塞米
　　【药理作用】
　　(1)利尿作用
　　①与肾小管髓升支粗段 Na*，K*-2C1-同向转运体可逆性结合抑制其转运功能，减少 Na+重吸收，降低肾脏的稀释功能，同时，降低肾髓质间液渗透压梯度，排出大量近似等渗的尿液，影响肾脏的浓缩功能。

　　2.抑制 Na+ 重吸过程，降低管腔膜电位，减少 Ca2*、Mg2重吸收，促进 Ca2+、Mg? 排泄，长期应用可致低血镁。由于 Ca2在远曲小管可被主动重吸收，故较少引起低血钙;

　　③输送到远曲小管和集合管的 Na增加可促使 Na*-K+ 交换增多，使 K分泌进一步增加
　　④大剂量呋塞米也可抑制近曲小管的碳酸酐酶活性，使 HCO:排出增加，终尿中 Na 、K*、Cl、Mg2排出增多，因 CI-的排出量往往超过Na,故可引起低氯碱血症，
　　(2)扩张血管
　　抑制前列腺素(PG)分解酶活性，导致前列腺素PGE2含量增加，降低血管对血管收缩因子的反应性，开放阻力血管钾离子通道，扩张血管作用。
　　①扩张肾血管，增加肾血流量，改变肾血流分布，预防急性肾衰竭。
　　②扩张小静脉，减轻心脏负荷，降低左室充盈压，减轻肺水肿:

　　【临床应用】

　　(1)严重水肿
　　用于充血性心力衰竭、肝硬化、肾脏疾病(如肾炎、肾功能衰竭)等多种原因引起的各类水肿
　　机理:迅速扩张容量血管，降低血容量，使回心血量减少，降低左室舒张末压而改善左心衰竭所致的急性肺水肿。强效利尿，使血液浓缩，血浆渗透压增高，也有利于消除脑水肿，对脑水肿合并心衰者尤为适用。
　　(2)急性肾功能衰竭
　　扩张血管，增加肾血流，以缺血区肾血流量增加最明显;通过利尿作用增加尿量，冲洗肾小管，减少肾小管的萎缩和坏死
　　(3)高钙血症_
　　抑制 Ca2*的重吸收，降低血钙。
　　(4)高血压危象
　　不作为原发性高血压的首选药物，但伴有肾功能不全或出现高血压危象时，尤为适用。
　　(5)放射性核素检查
　　卡托普利加呋塞米介入肾动态显像，是诊断肾动脉狭窄的无创性方法
　　(6)加速某些毒物排出
　　不良反应】
　　(1)水电解质紊乱
　　可引起低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等。低血钾最常见，要注意及时补充钾、镁
　　(2)耳毒性
　　表现为眩晕、耳鸣、听力减退及暂时性耳聋。
　　(3)高尿酸血症
　　①与尿酸竞争肾小管上的有机酸分泌系统，减少尿酸的排泄
　　②血容量降低，细胞外液容积减少，导致增强近曲小管对尿酸的重吸收，
　　(4)过敏反应
　　可引起过敏反应，如皮疹、急性间质性肾炎等，对本药过敏患者应改用依他尼酸(
　　5其他):可有恶心、呕吐、消化道出血等胃肠道反应。
　　药物相互作用
　　药效协同
　　与碳酸氢钠合用发生低氯性碱中毒机率会增加
　　与其他耳毒性药物如氨基糖苷类、头孢菌素类合用会加重耳毒性
　　血浆蛋白结合
　　与阿司匹林、双香豆素、华法林合可竞争与血浆蛋自结合而易致出血
　　药效协同
　　与糖皮质激素类药物合用易致低血钾
　　药效协同
　　可使尿酸排泄减少，血尿酸升高，故与治疗痛风的药物同用时，应适当调整后者剂量

　　中效能利尿药-噻嗪类
　　代表药
　　1.氢氯噻嗪
　　2.吲达帕胺
　　临床主要用于高血压治疗
　　3.氯噻酮
　　4.美托拉宗
　　药理作用
　　(1)利尿作用

　　①抑制远曲小管近端Na*-CI-同向转运体，使Na*、C1重吸收减少降低肾脏稀释功能，