《专业课》玉汝于心

16、抗心率失常药 p15

　　p156 第十六章抗心律失常药
　　p156 第一节心律失常发生的电生理学机制
　　1.心律失常(arrhythmia)
　　是指心脏冲动频率、节律、起源部位、传导速度和传导顺序等发生异常

　　最开始在窦房结再到心房，到达房室交界处，再到心室（浦肯野纤维），
　　窦房结是起源部位
　　心律失常的分类
　　(1)缓慢型心律失常
　　窦性心动过缓，房室传导阻滞等，常用阿托品、异丙肾上腺素治疗
　　(2)快速型心律失常（常见）
　　房性期前收缩、房性心动过速、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性期前收缩、室性心动过速及心室颤动等。
　　心肌细胞分类
　　从工作和自律来分
　　工作细胞

　　心房肌和心室肌
　　自律细胞

　　窦房结、房室结和浦肯野细胞
　　心脏自律性

　　从快慢来分
　　快反应细胞

　　心房肌心室肌希-普细胞
　　慢反应细胞

　　窦房结房室结细胞
　　心肌细胞膜电位
　　静息电位:
　　在静息时，心肌细胞膜内外离子分布不均匀，使细胞膜处于极化状态(“内负外正”)，细胞膜内电位负于膜外约-60mv(窦房结)或-90mv(房室肌)。

　　快反应细胞动作电位
　　快反应细胞动作电位的5个时相

　　什么是阈电位
　　只有到达阈电位才会产生动作电位
　　①0期，除极期，Na+内流，反应传导性;钠通道阻滞剂抑制0相Na+内流可抑制传导
　　快钠通道
　　0相，钠离子内流，决定心肌传导
　　② 1期，快速复极初期，K+外流 CI-内流
　　钾外流
　　主要是钾离子外流
　　③ 2期，平台期，Ca2+、少量Na+内流和K+外流;抑制晚钠电流可缩短APD、延长ERP
　　不变化
　　④ 3期为快速复极末期，K外流增加，膜电位迅速下降并复极至静息膜电位水平:钾通道阻滞剂延长APD/ERP，过度抑制可诱发心律失常
　　【药上岸师兄小Tips】
　　抗心律失常药物中的钾通道阻滞剂主要抑制快速激活的延迟整流钾电流(Ikr)
　　延迟整流钾电流
　　当心肌细胞完成兴奋(除极)后，必须要把里面的钾离子泵出去，才能让膜电位下降，恢复到静息状态，准备下一次跳动。
　　延迟(Delay):它不象钠通道那样一开就疯狂放电。它需要等待一段时间才开始大规模开放
　　一般是到三期末才能
　　整流:只允许钾离子单向流出细胞，不让外面的钾离子流进来，起到了一个“单向阀”的作用。

　　⑤ 4期又称静息期。在Na-K*-ATP酶的作用下，细胞泵出Na+摄人K*，恢复静息电位时的离子分布;希氏-浦肯野系统4期自动除极产生自律性
　　快反应细胞动作电位的几个概念
　　1.动作电位时程 (action potential duration,APD)
　　心肌细胞动作电位时程0期至3期复极结束的时间称为动作电位时程。
　　2.有效不应期(ERP, effective refractory period)从0相开始到能够接受刺激产生可扩布动作电位的时间
　　【药上岸师兄小Tips】在动作电位时程中，当膜电位恢复到-60~-50mV时细胞才对新刺激产生可扩布的动作电位。

　　慢反应细胞动作电位
　　时相
　　0期(除极):

　　L-型Ca2通道开放·Ca2内流;钙通道阻滞剂抑制慢反应细胞传导
　　3期(复极):K外流
　　4期(自动除极)
　　K外流进行性衰减+起搏电流(lf)增加→激活T-型钙通道→进一步激活L-型钙通道→产生0期除极化;抑制起搏电流或抑制L-型钙通道可抑制慢反应细胞的自律性，减慢L-型钙通道复活或延长动作电位时程可延长慢反应细胞的有效不应期。。:

　　心律失常发生的问题所在

　　冲动形成异常
　　1、自律性异常
　　(1)正常自律细胞(窦房结、房室结、希氏-浦肯野细胞)自律性改变
　　什么是自律性
　　四相后发生自动除极化，这个除极化越强，自律性就越强
　　(2)非自律细胞(心房肌、心室肌细胞)在缺血、缺氧、低血钾等病状态下产生异常自律性
　　2.后除极和触发活动
　　后除极（是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极）
　　根据后除极发生时间不同，分为早后除极和迟后除极
　　早后除极(early afterdepolarization)
　　一种发生在完全复极之前的后除极，常见于2、3期复极中，主要由钙离子内流增多导致

　　迟后除极(delay afterdepolarization)
　　触发活动(triggered activity):当后除极达到阈电位时，容易引起异常冲动发放，称为触发活动

　　心肌完全或接近完全复极后发生的继发性后除极，常出现于动作电位4相开始期,主要是细胞内Ca2*超载而诱发Na*短暂内流所致。
　　诱因:细胞内Ca2*超载→Na+短暂内流;常见于心肌缺血、儿茶酚胺升高、强心苷中毒
　　逻辑链是怎样的呢?强心苷/缺血/儿茶酚胺升高→胞内 Ca2+超载→过量 Ca2+激活钠钙交换体反向转运→大量Na+短暂内流，产生一过性内向电流→4期膜电位自发去极化，产生迟后除极。
　　为什么强心苷/缺血/儿茶酚胺升高 →胞内 Ca2+超载
　　强心苷:抑制细胞膜 Na-K-ATP 酶 →钠钾泵被抑制 →胞内 Na排出减少，细胞内 Na蓄积→细胞膜Na*-Ca²+交换体 → Na内流减少，Ca2+外排减少→胞内Ca2+增多
　　儿茶酚胺升高(肾上腺素、去甲肾上腺素):儿茶酚胺激动心肌β受体 →激活 cAMP 信号通路L型钙通道开放增加 → Ca2+大量内流
　　心肌缺血:ATP 不足→钠钾泵失灵→钠潴留→钙胞内Ca’+增多【药上岸师兄小Tips】钠钾泵作用:每消耗1分子 ATP:向胞外泵出3个Na向胞内泵入2个K钠钙交换体转运比例:3个 Na* 内流=1个 Ca2* 外流
　　不会考
　　主要就是钠蓄积了，所以钠钙泵开放，钙蓄积了
　　冲动传导异常
　　1、单纯性传导障碍
　　传导减慢、单向传导阻滞
　　2、折返激动 (reentry
　　指一个冲动下传后，沿着环行通路返回，再次兴奋原已兴奋过的心肌。是引发快速性心律失常的重要因素
　　心房内或心室内存在多个折返环路可诱发心房或心室的扑动和颤动:心房和心室之间存在旁路传导形成折返可诱发预激综合征。
　　发生条件
　　①存在解剖性环路;
　　②存在单向传导阻滞而反向导通区;
　　③相邻细胞有效不应期不一致

　　p158 第二节抗心律失常药（基本是治疗快速性的心律失常）的基本作用机制和分类
　　答题公式
　　1.传导（0相相关）
　　对于快反应细胞
　　抑制钠通道，从而抑制0相的钠内流，降低0相除级速率，减慢传导
　　对于慢反应细胞
　　抑制钙通道，从而抑制0相的钙内流，降低0相除级速率，减慢传导
　　2.自律性
　　抑制快反应细胞（浦肯野纤维）4相钠内流，降低自动除级速率
　　降低自律性
　　抑制慢反应细胞（窦房结）4相钙内流，降低自动除级速率
　　降低自律性
　　3.APD和ERP
　　抑制钾离子通道，延缓。。。的APD和ERP
　　机制

　　1.降低自律性（作用于快反应细胞）

　　抑制自律细胞4期自动除极化速率
　　抑制钠通道，抑制4相的钠内流（钠钾交换减弱），降低4相的除级速率
　　提高动作电位发生阈值
　　发生动作电位的门槛变高了，要先验资
　　增大最大舒张电位
　　本来是回到-90，现在回到-100，那么我要到-70就难了
　　阈电位与最大舒张电位之间差值变大
　　抑制钠通道，抑制0相的钠内流，降低0相的除级速率
　　促进钾离子排出就行
　　延长动作电位时程
　　就是使除极化落到了有效不应期中
　　钾通道阻滞药
　　2.抑制后除极和触发活动
　　早后除极的发生与动作电位时程过度延长有关，迟后除极的发生与细胞内钙超载有关，因此要避免动作电位时程过度延长，减少早后除极引起的触发活动；抑制细胞钙超载，减少迟后除极及其诱导的触发活动。
　　(1)减少早后除极
　　方式: 抑制Ca2+内流;促进或加速复极;增加最大舒张电位等
　　(2)减少迟后除极
　　方式:减少细胞内Ca2+的蓄积，抑制Na*内流
　　3.消除折返
　　①通过减慢传导，变单向传导阻滞为双向传导阻滞，终止折返激动，如钙通道阻滞药或β肾上腺素受体阻断药可减慢房室结的传导，消除房室结折返所致室上性心动过速。
　　②适当延长有效不应期的药物，使反向传导落入细胞有效不应期内，也可抑制折返。
　　绝对或相对延长ERP:APD⬆️/ERP⬆️⬆️，ERP↓/APD↓↓，Na+，K+通道阻滞药可延长快反应细胞ERPCa2+，K+通道阻滞药可延长慢反应细胞ERP。
　　相对延长就是使有效不应期的比例变大
　　药物分类
　　l类(钠通道阻滞药)
　　la类
　　适度阻滞钠通道，降低动作电位0期上升速率:抑制钾、钙通道:降低自律性，减慢传导，延长APD和ERP
　　奎尼丁、:普鲁卡因胺
　　亏了你因为俺
　　lb类
　　轻度阻滞钠通道，轻度降低0期上升速率:抑制晚钠电流:缩短APD相对延长ERP
　　利多卡因、苯妥英钠美西律
　　美丽钠
　　lc类
　　重度阻滞钠通道，显著降低0期上升速率:抑制传导，降低自律性
　　普罗帕酮、氟卡尼
　　砍你莫怕痛
　　II类(β受体阻断药)
　　拮抗心肌B受体，间接抑制起搏电流、L-型钙电流;降低窦房结自律性，减慢房室结传导
　　普萘洛尔、美托洛尔
　　III类(钾通道阻滞药、延长APD药)
　　抑制K*外流，延长复极过程;显著延长APD和ERP
　　胺碘酮、索他洛尔
　　IV类(钙通道阻滞药)
　　阻滞心肌L-型钙通道:降低窦房结自律性，减慢房室结传导
　　维拉帕米

　　心肌细胞自律性大揭秘

　　窦房结的自律性最强

　　p160 第三节常用抗心律失常药
　　钠通道阻滞药
　　Ia类钠通道阻滞药（主要是室上性的心律失常）
　　共性
　　①适度阻滞钠通道，抑制4相Na* 内流，降低自律性:降低0 相上升速率，减慢传导;抑制心肌细胞膜对K+和 Ca2+的通透性，延长复极过程，兼有膜稳定作用。
　　②广谱抗心律失常药，对室上性心律失常疗效较好
　　③代表药物:奎尼丁、普鲁卡因胺(亏了你，因为俺)
　　奎