《专业课》玉汝于心

15、解热镇痛抗炎药 解热镇痛抗

　　p144 第十五章解热镇痛抗炎药
　　p144 第一节概述
　　解热镇痛抗炎药NSAIDs
　　是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。由于有抗炎作用,且与具有抗炎作用的糖皮质激素不同，故又称非甾体类抗炎药
　　环氧化酶COX酶
　　1.COX-1
　　保护胃肠黏膜、调节外周血管阻力、维持肾脏血流量及调节血小板聚集的功能
　　2.COx-2
　　引起炎症反应
　　膜磷脂代谢

　　前列腺素
　　前列腺素PGs)是一族含有一个五碳和两条侧链的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和□□中,参与多种体内功能的调节!
　　1.PGS会导致体温调定点的提高，升高体温。
　　2.PGs具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高神经末梢对致痛物质的敏感性。
　　3.PGs参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。

　　PGI2是前列环素
　　TXA2是血栓素
　　NSAIDs解热镇痛抗炎作用机制

　　NSAIDs的药理作用
　　NSAIDs通过抑制体内COX活性而减少局部组织前列腺素和血栓素的合成，从而产生解热、镇痛、抗炎及抗血小板聚集的作用。
　　1.解热作用
　　NSAIDs主要通过抑制下丘脑PGE₂的生成而发挥解热作用。当体温升高时，NSAIDs能促使升高的体温恢复到正常水平，而对正常体温没有明显影响。
　　氯丙嗪与NSAIDs的区别

　　2.镇痛作用
　　NSAIDs通过抑制PGE₂的合成，使局部感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性降低，对于炎症和组织损伤引起的疼痛尤为有效，对慢性钝痛（头痛、牙痛、神经痛、痛经等）亦有效，但对急性锐痛、剧痛、内脏绞痛无效。
　　解热镇痛药与中枢镇痛药

　　3.抗炎作用
　　1）NSAIDs的抗炎作用与抑制COX-2的活性，减少PCE₂的合成，同时抑制某些细胞膜分子的活性表达有关。
　　2）抑制磷酸二酯酶的活性，减少溶酶体的释放，从而抑制炎症反应
　　4.其他
　　(1)抑制COX而对血小板聚集有强大的、不可逆的抑制作用
　　(2)抑制肿瘤的发生、发展及转移
　　3.预防和延缓阿尔茨海默病
　　（2）解热镇痛抗炎药的不良反应
　　胃肠皮肤肾损害，心血中枢肝破坏
　　①胃肠道反应：上腹不适、恶心、呕吐、溃疡、出血甚至穿孔等
　　②皮肤反应：主要表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒、光敏等皮肤反应
　　③肾脏损害：可引起肾脏损害，包括急性肾功能衰竭等
　　④肝脏损害：转氨酶升高
　　⑤心血管系统不良反应：导致新发高血压或使已有的高血压症状加重
　　⑥血液系统反应：抑制血小板聚集，延长出血时间
　　⑦其他不良反应：有中枢神经系统反应，如头晕、头痛、嗜睡等
　　解热镇痛抗炎药的不良反应机制
　　1.抑制COX活性，干扰花生四烯酸代谢，阻断PGs的生物合成
　　COX-1是环氧化酶的稳定表达型，其功能是合成PGs以调节细胞的正常生理活性，如参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能的调节。从而保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管阻力和肾血流量分布。NSAIDS对COX-1的抑制构成了其不良反应的毒理学基础。
　　②直接损伤作用：在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。
　　某些有机弱酸类NSAIDS在胃酸pH偏低的情况下呈非离子型，而进人中性环境的胃黏膜细胞则解离成离子型。由于离子型不易跨膜，因此会在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。
　　p147 第二节非选择性环氧和酶抑制药
　　分类

　　【药上岸辅导班口诀】
　　无抗炎
　　对乙酰氨基酚
　　（1）水杨酸类，如阿司匹林、双水杨酯
　　（2）苯胺类，如对乙酰氨基酚
　　（3）吲哚类，如吲哚美辛
　　（4）芳基乙酸类，如双氯芬酸
　　（5）芳基丙酸类，如布洛芬
　　（6）烯醇酸类，如吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康
　　（7）吡唑酮类，如保泰松
　　（8）烷酮类，如萘丁美酮
　　83、阿司匹林药理作用、作用机制及不良反应
　　阿司匹林

　　（1）药理作用和作用机制
　　阿司匹林对COX具有不可逆抑制作用，具有解热、镇痛、抗炎作用。
　　1）解热、镇痛、及抗风湿
　　①可使被致热原升高的体温调节中枢调定点恢复（降至）正常水平并可抑制PGE2的合成使体温下降。
　　②抑制PGE2及其他使痛觉对各种刺激敏感性增高的介质（如缓激肽、组胺）的合成发挥外周镇痛作用；
　　③能明显减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状。
　　2）影响血小板功能

　　高浓度总体表现为抗凝作用
　　高浓度又抗凝又促凝
　　阿司匹林对血小板中的COX的敏感性远较血管中COX强。
　　①低浓度抑制血小板中的COX，减少TXA2的生成，从而影响血小板的聚集及抗血栓形成，发挥抗凝作用。
　　②高浓度直接抑制血管壁中COX，减少前列腺素合成。PGI2是TXA2的生理拮抗剂，其合成减少可能促进血栓形成。
　　（2）临床应用

　　①解热镇痛：可缓解轻、中度的钝痛
　　②急性风湿热
　　③风湿性或类风湿性关节炎
　　目前仍为临床首选药物。
　　④缺血性心脑血管疾病
　　⑤儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗
　　⑥其他:阿司匹林能缓解轻度癌痛
　　（3）不良反应
　　1）胃肠道反应:恶心、呕吐
　　2）加重出血倾向
　　①对血小板合成TXA₂有强大而持久的抑制作用；
　　②大剂量阿司匹林可以抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向，维生素K可以预防。
　　3）水杨酸反应
　　阿司匹林剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，称“水杨酸反应”；
　　4）过敏反应
　　由于阿司匹林抑制COX，使PGE₂合成受阻，但不影响脂氧酶，致使花生四烯酸生成白三烯及其他脂氧酶代谢物增多，导致支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效，可联合应用抗组胺药和糖皮质激素治疗。
　　肾上腺素无法抑制白三烯的生成，所以要用可以直接阻断花生四烯酸的药物
　　5）瑞夷综合征（2015、2020年真题考察点——名词解释）
　　感染病毒性疾病如流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等儿童患者使用阿司匹林退热时，偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征（瑞夷综合征），以肝衰竭合并脑病为突出表现，虽少见，但预后差。
　　6）对肾脏的影响：阿司匹林对正常肾功能无明显影响
　　阿司匹林对正常肾功能无明显影响。
　　大剂量长期使用，可能导致急性肾衰
　　cox-1
　　相互作用

　　问题一:
　　为什么高浓度阿司匹林直接抑制血管壁中COX,减少前列腺素合成，可能促进血栓形成，而大剂量阿司匹林可以抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向，这不是矛盾吗?

　　小剂量就抗凝
　　高浓度抵消小剂量的一部分抗凝
　　大剂量拮抗凝血酶原，导致出血
　　问题二:
　　为什么用小剂量阿司匹林而不是大剂量阿司匹林来防止血栓?
　　小剂量阿司匹林选择性抑制血小板 COX，减少TXA,生成，抑制血小板聚集，发挥抗血栓作用。剂量增大后，抗栓作用不再增强，但抑制血管内皮 COX，使 PG,减少，削弱抗栓效应:大剂量还可抑制肝脏凝血酶原合成，导致凝血障碍，出血倾向显著增加。因此预防血栓仅用小剂量。

　　p152 第三节选择性环氧合酶-2 抑制药
　　塞来昔布帕瑞昔布尼美舒利
　　p154 第四节抗痛风药
　　痛风:是人体嘌呤代谢素乱和(或)尿酸排泄减少所引起的代谢性疾病
　　①抑制尿酸合成药物，如别嘌醇；
　　②增加尿酸排泄药物，如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆等；
　　③抑制白细胞进入关节药物，如秋水仙碱等；
　　④解热镇痛抗炎药，如NSAIDs等
　　题目
　　81、非甾体抗炎药药理作用、作用机制及不良反应和不良反应机制
　　【药上岸辅导班口诀】
　　（1）药理作用以及作用机制
　　NSAIDs通过抑制体内COX活性而减少局部组织前列腺素和血栓素的合成，从而产生解热、镇痛、抗炎及抗血小板聚集的作用。
　　①解热作用
　　NSAIDs主要通过抑制下丘脑PGE₂的生成而发挥解热作用。当体温升高时，NSAIDs能促使升高的体温恢复到正常水平，而对正常体温没有明显影响。
　　②镇痛作用
　　NSAIDs通过抑制PGE₂的合成，使局部感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性降低，对于炎症和组织损伤引起的疼痛尤为有效，对慢性钝痛（头痛、牙痛、神经痛、痛经等）亦有效，但对急性锐痛、剧痛、内脏绞痛无效。
　　③抗炎作用
　　1）NSAIDs的抗炎作用与抑制COX-2的活性，减少PCE₂的合成，同时抑制某些细胞膜分子的活性表达有关。
　　2）抑制磷酸二酯酶的活性，减少溶酶体的释放，从而抑制炎症反应
　　④其他：对血小板聚集抑制作用、抗肿瘤作用
　　（2）不良反应
　　①胃肠道反应：上腹不适、恶心、呕吐、溃疡、出血甚至穿孔等
　　②皮肤反应：主要表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒、光敏等皮肤反应
　　③肾脏损害：可引起肾脏损害，包括急性肾功能衰竭等
　　④肝脏损害：转氨酶升高
　　⑤心血管系统不良反应：导致新发高血压或使已有的高血压症状加重
　　⑥血液系统反应：抑制血小板聚集，延长出血时间
　　⑦其他不良反应：有中枢神经系统反应，如头晕、头痛、嗜睡等
　　（3）不良反应的机制
　　①抑制COX活性，干扰花生四烯酸代谢，阻断PGs的生物合成
　　②直接损伤作用：在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。
　　82、非选择性环氧化酶抑制药分类及代表药
　　【药上岸辅导班口诀】
　　（1）水杨酸类，如阿司匹林、双水杨酯
　　（2）苯胺类，如对乙酰氨基酚
　　（3）吲哚类，如吲哚美辛
　　（4）芳基乙酸类，如双氯芬酸
　　（5）芳基丙酸类，如布洛芬
　　（6）烯醇酸类，如吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康
　　（7）吡唑酮类，如保泰松
　　（8）烷酮类，如萘丁美酮
　　83、阿司匹林药理作用、作用机制及不良反应
　　（1）药理作用和作用机制
　　阿司匹林对COX具有不可逆抑制作用，具有解热、镇痛、抗炎作用。
　　1）解热、镇痛、及抗风湿
　　①可使被致热原升高的体温调节中枢调定点恢复（降至）正常水平并可抑制PGE2的合成使体温下降。
　　②抑制PGE2及其他使痛觉对各种刺激敏感性增高的介质（如缓激肽、组胺）的合成发挥外周镇痛作用；
　　③能明显减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状。
　　2）影响血小板功能
　　阿司匹林对血小板中的COX的敏感性远较血管中COX强。
　　①低浓度抑制血小板中的COX，减少TXA2的生成，从而影响血小板的聚集及抗血栓形成，发挥抗凝作用。
　　②高浓度直接抑制血管壁中COX，减少前列腺素合成。PGI2是TXA2的生理拮抗剂，其合成减少可能促进血栓形成。
　　（2）临床应用
　　①解热镇痛：可缓解轻、中度的钝痛