《专业课》玉汝于心

14、镇痛药 p13

　　p133 第十四章镇痛药
　　78、何为镇痛药？代表药有哪些？阿片受体拮抗药是？
　　【药上岸辅导班口诀】
　　（1）镇痛药
　　是一类主要作用于中枢神经系统特定部位，在镇痛剂量时，选择性减轻或消除疼痛及疼痛引起的烦躁不安等不愉快情绪，但不影响意识及其他感觉的药物。
　　（2）代表药
　　①阿片受体激动药
　　吗啡、□□、哌替啶、芬太尼、□□、二氢埃托啡、羟考酮等
　　②阿片受体部分激动药和激动-拮抗药
　　喷他佐辛、□□、布托啡诺、纳布啡、曲马朵等
　　③其他镇痛药
　　罗通定、奈福泮、高乌甲素、布桂嗪、氟吡汀、齐考诺肽、普瑞巴林等
　　（3）阿片受体拮抗药：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等
　　p133 第一节阿片受体激动药
　　概念
　　1.疼痛(pain)
　　是机体受到伤害刺激时的一种保护性反应，常伴有不愉快的情绪反应。
　　2.镇痛药(analgesics)
　　是一类主要作用于中枢神经系统特定反应，在镇痛剂量时，选择性消除或者减轻疼痛以及疼痛引起的烦躁不安等不愉快情绪，但不影响意识及其他感觉的药物。
　　分类
　　(1)麻醉性镇痛药
　　主要包括吗啡、□□、哌替啶、□□、芬太尼及其同系物等
　　(2)非麻醉性镇痛药
　　包括:喷他佐辛、罗通定、奈福泮和高乌甲素等。
　　(3)根据药物的作用机制，可把镇痛药分为:
　　阿片受体激动药
　　阿片受体部分激动药
　　和其他镇痛药。
　　74、吗啡
　　吗啡
　　药理作用

　　1.中枢神经系统
　　①镇痛作用
　　具有强大的镇痛作用。对持续性慢性钝痛作用优于间断性锐痛，对组织损伤、炎症和肿瘤等所致疼痛的效果优于神经性疼痛;
　　镇痛作用的产生与激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体有关，也可能与杏仁核以及外周的阿片受体有关:
　　②镇静、致欣快作用
　　安定情绪，消除病人对疼痛的焦虑、紧张和恐惧激动边缘系统及蓝斑核阿片受体，以及中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区-伏隔核多巴胺能神经与阿片受体/阿片肽系统的相互作用有关
　　③呼吸抑制
　　呼吸抑制而死亡，是吗啡急性中毒的主要死因。该作用主要是通过u受体产生，与其抑制脑干的呼吸中枢降低呼吸中枢对 CO2张力的敏感性有关;
　　④镇咳
　　吗啡作用于延脑孤束核等阿片受体，抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失
　　➄缩瞳
　　可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起虹膜括约肌收缩，针尖样瞳孔为其中毒特征:
　　催吐
　　兴奋脑干催吐化学感受区(CTZ),引起恶心和呕吐;
　　⑦其他中枢作用
　　作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，使体温略有降低，但长期大剂量应用，体温反而升高;抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素和促肾上腺皮质激素释放激素;
　　2.平滑肌
　　①胃肠道平滑肌
　　A.治疗剂量吗啡提高胃肠道平滑肌张力，使胃蠕动及肠道推进性蠕动减慢:
　　B.抑制消化腺的分泌:
　　C.提高回盲瓣及□□括约肌张力，加之吗啡的中枢抑制作用也会减弱便意和排便反射，因而易引起便秘。
　　②胆道平滑肌
　　吗啡引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆总管压及胆囊内压明显提高
　　③其他平滑肌
　　吗啡降低子宫平滑肌收缩幅度和频率，可延长产妇分娩时程;提高膀胱括约肌张力，可引起尿潴留;大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘:
　　3.心血管系统
　　①能扩张血管，降低外周阻力，可发生体位性低血压;
　　②能模拟缺血性预适应(ischemic precondi- tioning,IPC)对心肌缺血性损伤的保护作用，缩小梗死病灶，减少心肌细胞死亡，因抑制呼吸使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张和阻力降低;
　　③脑血流增加和颅内压增高。
　　4.免疫系统
　　对免疫系统有抑制作用，对细胞和□□免疫都有效。
　　（2）作用机制

　　（1）丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室及导水管周围灰质的阿片受体密度较高，与疼痛刺激的传入、感觉的整合及感受有关；
　　（2）边缘系统及蓝斑核受体密度最高，与情绪及精神活动有关；
　　（3）延脑孤束核的阿片受体可能与止咳及呼吸抑制有关；
　　（4）脑干极后区及迷走神经背核等部位的阿片受体与胃肠活动有关。
　　产生镇痛作用的机制：
　　阿片类药物通过激活下行神经通路和直接激动脊髓传入神经末梢上特定的阿片受体，模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功能而产生镇痛作用
　　临床应用
　　(1)剧烈疼痛
　　可消除或缓解严重创伤、烧伤、心肌梗死等引起的剧痛和晚期癌症疼痛;对内脏平滑肌痉挛引起的胆绞痛肾绞痛需加用阿托品等M受体阻断剂才可有效缓解:
　　吗啡是对症，阿托品是对因治疗
　　(2)心源性哮喘
　　76、为什么吗啡可用于心源性哮喘？
　　【药上岸辅导班口诀】扩管镇静降敏感
　　（1）由于吗啡扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于肺水肿的消除；
　　（2）吗啡镇静作用有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪；
　　（3）吗啡可降低呼吸中枢对CO₂的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解
　　①由于吗啡扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于肺水肿的消除;
　　②其镇静作用有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪;
　　③降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解
　　病理机制
　　左心衰
　　左心室血泵不出去，所以左心房的血进不了左心室，所以组织中的水也进不了左心房，淤积在肺，导致肺水肿，然后就会有窒息感，然后就会呼吸急促，产生害怕的感觉
　　吗啡扩张血管，使左心房的血能蹦出去
　　(3)腹泻
　　④其他：用于麻醉及手术前给药，使患者处于安静、嗜睡状态
　　不良反应
　　(1)一般反应
　　恶心、呕吐、眩晕、呼吸抑制、便秘、尿潴留、胆绞痛、低血压、荨麻疹等
　　(2)耐受性及依赖性
　　（1）产生耐受性的原因
　　原因可能与吗啡引起血脑屏障中P-糖蛋白表达增加，使通过血脑屏障药物减少，肽生成增多，拮抗吗啡作用，脊髓线粒体钙单向转运体的激活及PKC激活进而活化NMDA受体等有关。
　　与BBB上p-gp表达增加，吗啡进入脑内减少和孤啡肽生成增多，拮抗吗啡作用
　　(3)急性中毒
　　（2）急性中毒的解救药
　　应进行人工呼吸，吸氧和静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮等进行抢救。
　　出现昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔、血压下降甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因，应进行人工呼吸，吸氧和静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮等进行抢救。禁用于分娩止痛
　　哌替啶
　　1.药理作用（与吗啡比较）
　　(1)效价强度比吗啡弱;
　　(2)镇静、呼吸抑制、致欣快和扩张血管作用与吗啡相当;
　　(3)无镇咳作用
　　(4)能兴奋平滑肌，提高平滑肌和括约肌的张力，但作用时间短，较少引起便秘和尿潴留，但仍可引起胆绞痛;
　　(5)大剂量哌替啶也可引起支气管平滑肌收缩;
　　(6)对妊娠末期子宫收缩无影响，也不对抗缩宫素的作用，故不影响产程。
　　2.临床应用
　　(1)各种剧烈疼痛
　　为什么不作为晚期癌症止痛首选?
　　哌替啶的体内代谢产物去甲哌替啶具有中枢神经毒性作用，而且，其半衰期长达哌替啶的10倍左右，长期给药后可发生去甲哌替啶蓄积并引起神经中毒症状:皮下或肌内注射均可引起局部发炎和软组织硬化
　　(2)心源性哮喘
　　说明哌替啶除了这个心源性哮喘的扩血管缓解紧张抑制呼吸，其他都比吗啡更弱
　　(3)麻醉前给药以及人工冬眠
　　哌替啶与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂时，配合物理降温，可使体温降到34℃或更低。此时基础代谢下降组织耗氧量降低，器官活动减少。可降低机体对各种病理刺激的反应，提高各组织对缺氧的耐受力。
　　3.不良反应
　　可致眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸及体位性低血压等,久用产生耐受性和依赖性。用量过大可抑制呼吸。
　　□□
　　1.药理作用
　　□□还能抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取，结合NMDA的拮抗作用，镇静、抑制呼吸、缩瞳、引起便秘及升高胆道内压等作用较吗啡弱。
　　2.用于□□成瘾者脱毒主要优点有:
　　(1)□□可以减少或消除□□依赖者对阿片类药物的心里渴求
　　(2)□□的耐受性发生较慢;
　　(3)服用□□后不会产生欣快感，且不良反应少。
　　3.临床应用
　　(1)剧烈疼痛
　　(2)脱毒
　　4.不良反应
　　可致恶心、呕吐、便秘、头晕、口干和抑郁等。
　　其他
　　芬太尼;二氢埃托啡;羟考酮
　　p139 第二节阿片受体部分激动药和激动-拮抗药
　　□□
　　布托啡诺
　　喷他佐辛
　　纳布啡
　　□□

　　p140 第三节其他镇痛药

　　罗通定
　　阻断脑内DA受体及促进脑啡肽和内啡肽释放有关
　　奈福泮
　　抑制NMDA受体,抑制DA/5-HT/NA的再摄取
　　高乌甲素
　　阻断钠离子通道，抑制NA再摄取，减少痛觉传入纤维P物质释放
　　氟吡汀
　　布桂嗪
　　齐考诺肽
　　普瑞巴林
　　p142 第四节阿片受体拮抗药
　　纳洛酮
　　纳曲酮
　　纳美芬
　　p142 第五节阿片类药物依赖性的治疗
　　依赖性机制
　　(1)躯体依赖性
　　躯体依赖性的产生与蓝斑核密切相关，吗啡与蓝斑核受体结合后，通过激活钾通道，抑制钙通道，进而抑制蓝斑核去甲肾上腺素能神经元。一旦停用吗啡，受抑制的蓝斑核突然放电增加，伴随去甲肾上腺素释放增多，出现一系列自主神经系统功能素乱症状，导致戒断反应的发生，
　　(2)心理依赖性
　　心理依赖性的形成与其强大的奖赏效应密切相关，吗啡等阿片类药物通过激动GABA能中间神经元上的μ受体抑制该神经元活动，从而解除GABA能神经元对DA能神经元的紧张性抑制，由此激活DA能神经元，增加其投射靶区伏隔核内DA的释放，作用于多巴胺受体而产生奖赏效应。
　　阿片类药物依赖性的治疗

　　(1)□□替代递减治疗
　　①可以减少或消除□□依赖者对阿片类药物的心里渴求，并且与同类药物之间具有交叉耐受性
　　②□□的耐受性产生缓慢
　　③服用□□后不会产生欣快感，且不良反应少
　　(2)α2受体激动剂
　　能抑制蓝斑核肾上腺素能神经的传递，选择性激动抑制性神经元，导致交感神经末梢 NA释放减少，从而减轻恶心、呕吐、腹痛、腹泻、出汗、呼吸及心率加快和血 压升高等戒断症状，而控制打哈欠、流泪、肌肉酸痛等症状较缓慢，对焦虑、失眠及对毒品的渴求作用较差
　　(3)东莨蓉碱综合脱毒法
　　东莨若碱脱毒不仅可控制吗啡成瘾的戒断症状，减轻或逆转吗啡耐受还能促进毒品的排泄
　　(4)预防复吸方法
　　脱毒后坚持服用长效阿片受体阻断药纳曲酮以防止复吸
　　题目
　　74、吗啡的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应
　　（1）药理作用
　　①中枢神经系统
　　1）镇痛作用
　　具有强大的