《专业课》玉汝于心

12、治疗中枢退行性疾病的药 p11

　　p110 第十二章治疗中枢神经系统退行性疾病的药物
　　p110 第一节抗帕金森病药
　　定义
　　中枢神经系统退行性疾病(neurodegenerative diseases of the central nervous system)
　　是一类慢性，进行性中枢神经系统不同区域神经元退行性变性甚至缺失而产生疾病的总称。
　　帕金森病 (Parkinson's disease,PD)又称震颤麻痹 (Paralysis agitans)
　　是中枢神经系统一种常见的慢性，进行性运动障碍性疾病，属锥体外系疾患
　　帕金森综合征:
　　老年性血管硬化、一氧化碳中毒、病毒性脑炎、脑外伤及某些抗精神病药物等引起类似PD的症状。
　　疗效减退(wearing-off)或剂末恶化(end of dosedeteriortion):
　　使用左旋多巴治疗帕金森病时，每次用药的有效时间缩短，症状随血药浓度发生规律性波动。
　　'开关反应”(on-off response):
　　使用左旋多巴治疗帕金森病时，开期为症状控制期，活动正常或几近正常。关期为症状失控制期，突然出现严重PD症状。其发生于患者服药时间、血药浓度无关。发病早期使用DA激动药可延缓发生
　　病理机制
　　假说1:黑质-纹状体DA-ACh功能失衡
　　黑质一纹状体:
　　多巴胺能神经元，对脊髓前角运动神经起抑制作用胆碱能神经元，对脊髓前角运动神经起兴奋作用
　　正常时，两者处于动态平衡，参与调节机体运动机能
　　疾病时，多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能增强
　　药物作用机制:个多巴胺能神经功能，↓胆碱能神经功能

　　假说2:氧化应激

　　59、抗帕金森病药物分类
　　1. 拟多巴胺药
　　多巴胺前体药：左旋多巴
　　左旋多巴增效药
　　AADC抑制剂：卡比多巴、苄丝肼
　　AADC
　　氨基酸脱羧酶
　　COMT抑制药：恩他卡朋、托卡朋
　　COMT
　　儿茶酚胺氧位甲基转移酶
　　多巴胺受体激动药
　　麦角类：溴隐亭
　　非麦角类：普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔
　　MAO-B抑制药：司来吉兰
　　MAO
　　单胺氧化酶
　　其他药：金刚烷胺
　　2. 中枢抗胆碱药：苯海索
　　左旋多巴-多巴胺前体药
　　看图

　　体内过程
　　吸收:口服后主要从小肠迅速吸收，0.5-2h达血浆高峰浓度，t1/2为1-3h
　　分布:仅约1%进入中枢(芳香族氨基酸转运体),99%迅速在外周被多巴脱羧酶脱羧成DA(产生不良反应的主要原因)
　　消除:左旋多巴主要经肝脏代谢，迅速由肾排泄
　　多巴胺是水溶型
　　药理作用
　　左旋多巴为DA的前体药物，本身无药理活性。左旋多巴易透过血-脑屏障，可在黑质-纹状体多巴胺能神经元内经多巴脱羧酶作用脱去羧基生成DA，补充纹状体中DA的不足，而发挥治疗帕金森病作用。
　　作用特点
　　①起效慢，用药2-3周才出现体征改善;1-6个月获得最大疗效
　　②对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差
　　③对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善
　　④对抗精神病药(阻断DA受体)引起的帕金森综合征无效，且会加重
　　临床应用
　　1.PD
　　左旋多巴对于其他原因引起的帕金森综合征也有一定的疗效，但是，对于阻断多巴胺受体的抗精神病药(如吩噻嗪类)引起的锥体外系不良反应无效。
　　2.肝性脑病
　　不良反应(因外周转变为多巴胺所致)
　　①早期反应
　　1）胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐；

　　2）心血管反应：体位性低血压；

　　②长期反应
　　(1)运动障碍(异动症)
　　DA-R过度兴奋→手足、躯体和舌的不自主运动
　　(2)精神症状
　　引起幻觉、妄想
　　(3)症状波动
　　机制:DA贮存能力下降
　　疗效减退(wearing-off)或剂末恶化(end of dosedeteriortion):
　　每次用药的有效时间缩短，症状随血药浓度发生规律性波动。
　　'开关反应”(on-off response):
　　使用左旋多巴治疗帕金森病时，开期为症状控制期，活动正常或几近正常。关期为症状失控制期，突然出现严重PD症状。其发生于患者服药时间、血药浓度无关。发病早期使用DA激动药可延缓发生
　　左旋多巴增效药
　　氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药
　　卡比多巴-左旋多巴增效药
　　COMT抑制药一恩他卡朋、拖卡朋

　　MAO-B抑制剂一司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺
　　MAO-B主要分布于黑质-纹状体，其主要功能是降解多巴胺，抑制 MAO-B的活性既能延长多巴胺在脑内的停留时间，增强疗效，减少左旋多巴的用量及其不良反应，又可能间接起到保护神经元的作用
　　多巴胺受体激动药-麦角
　　1.麦角类
　　溴隐亭、a-二氢麦角隐亭、卡麦角林和麦角乙脲等
　　2.非麦角类
　　普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔及罗替戈汀等
　　其他一金刚烷胺
　　作用机制
　　1.促进多巴胺能神经元释放DA
　　2.抑制DA的再摄取
　　3.直接激动DA受体
　　4.较弱的抗胆碱作用
　　中枢抗胆碱药
　　苯海索
　　作用机制
　　拮抗中枢M胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路ACh的作用
　　临床应用
　　①PD早期轻症患者，单独应用时精神神经方面的不良反应少于左旋多巴类，
　　②少数不能接受左旋多巴或多巴胺受体激动药的PD患者。
　　③与左旋多巴类合用于左旋多巴疗效不佳者。
　　④对氯丙嗪等抗精神病药阻断DA受体引起的锥体外系反应有效。
　　p117 治疗阿尔茨海默病药
　　阿尔茨海默病(Alzheimer's disease.AD)
　　是一种以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾病
　　2.阿尔茨海默病的病理生理学机制假说
　　中枢胆碱能神经损伤假说

　　兴奋性氨基酸毒性假说

　　β-淀粉样蛋白级联假说

　　Tau蛋白过度磷酸化假说

　　胆碱酯酶抑制药（进入中枢）
　　多奈哌齐
　　(1)药理作用
　　①为胆碱酯酶抑制药，对中枢胆碱酯酶选择性高，提高中枢ACh的浓度:
　　②减少炎症因子的释放;
　　③减少脑内Aβ的沉积，保护损伤的大脑皮质及海马神经元，增加脑血流量和能量生成等有关。
　　模版：Aβ的沉积会引起脑内神经元的损伤，Aβ的沉积还会导致Tau蛋白的过度磷酸化，抑制Aβ的沉积，就可以抑制Tau蛋白的过度磷酸化，抑制神经元的氧化应激损伤，就达到了保护神经元的作用
　　(2)临床应用
　　主要用于轻、中度 AD 的治疗
　　(3)不良反应
　　恶心、呕吐、腹泻、肌痛、肌肉痉挛、疲乏、失眠和头晕。
　　加兰他敏
　　(1)药理作用及其机制
　　①通过激活烟碱受体促进 NMDA受体依赖的长时程突触增强的产生，易化突触传递
　　②通过线粒体和内质网两条通路发挥抗神经元凋亡及保护神经作用:
　　③抑制AB诱导的神经元氧化应激损伤;
　　④干预APP表达和代谢过程，增加sAPPa的产生，可减少Aβ的产生
　　⑤促进脑神经元新生:
　　⑥抑制AB诱导的阻抑细胞生长的自噬。
　　(2)临床应用
　　治疗轻、中度AD,还可用于重症肌无力等
　　(3)不良反应
　　恶心、呕吐、腹泻等不良反应
　　NMDA受体非竞争性拮抗剂
　　美金刚
　　(1)药理作用
　　①NMDA受体非竞争性阻断药，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤;
　　②减少海马 AB沉积，抑制Tau蛋白磷酸化，增加大脑皮层脑源性神经营养因子含量;
　　③减轻氧化应激损伤，进而保护神经元，改善学习记忆障碍。
　　(2)临床应用
　　治疗中、重度AD及帕金森病所致痴呆
　　(3)不良反应
　　轻微眩晕、头重、口干等
　　单克隆抗体
　　仑卡奈单抗
　　【药理作用】
　　人源性抗AB抗体药物，能与Aβ寡聚体结合，促进大脑β-淀粉样蛋白的清除
　　【临床应用】
　　AD轻度认知障碍及AD轻度痴呆，可以延缓疾病进展:
　　【不良反应】
　　淀粉样蛋白相关成像异常，包括水肿、渗出或微出血。此外还有多奈单抗
　　题目
　　59、抗帕金森病药物分类
　　1. 拟多巴胺药
　　多巴胺前体药：左旋多巴
　　左旋多巴增效药
　　AADC抑制剂：卡比多巴、苄丝肼
　　COMT抑制药：恩他卡朋、托卡朋
　　多巴胺受体激动药
　　麦角类：溴隐亭
　　非麦角类：普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔
　　MAO-B抑制药：司来吉兰
　　其他药：金刚烷胺
　　2. 中枢抗胆碱药：苯海索
　　60、左旋多巴的药理作用、作用特点、临床应用及不良反应
　　【药上岸辅导班口诀】
　　（1）药理作用
　　左旋多巴为DA的前体药物，本身无药理活性。左旋多巴易透过血-脑屏障，可在黑质-纹状体多巴胺能神经元内经多巴脱羧酶作用脱去羧基生成DA，补充纹状体中DA的不足，而发挥治疗帕金森病作用。
　　（2）作用特点
　　①起效慢，一般需服药后2～3周才显效，1～6个月后疗效达最大。
　　②改善肌僵直及运动困难效果好，缓解震颤效果差。
　　③疗效与黑质纹状体损伤程度相关，轻症病人及较年轻患者疗效好，重症和年老体弱者疗效较差。
　　（3）临床应用
　　：①PD；②肝性脑病
　　（4）不良反应
　　①早期反应
　　1）胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐；
　　2）心血管反应：体位性低血压；
　　②长期反应
　　1）症状波动：疗效减退和“开关反应”；
　　2）运动障碍；
　　3）精神障碍：引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑和抑郁等
　　61、左旋多巴增效药及其联用机理
　　【药上岸辅导班口诀】
　　（1）氨基酸脱羧酶抑制剂：卡比多巴、苄丝肼
　　与左旋多巴合用时，仅可以抑制外周左旋多巴的脱羧反应，减少外周的多巴胺生成，使得血中更多的左旋多巴进入中枢，故可使左旋多巴用量减少，同时，还可以明显减轻左旋多巴的不良反应。
　　（2）COMT抑制药：恩他卡朋、托卡朋
　　COMT抑制药可降低左旋多巴在外周的降解，提高左旋多巴的生物利用度和进入脑内的水平，从而增强左旋多巴的作用效果
　　62、MAO-B抑制药及金刚烷胺作用机理
　　（1）MAO-B抑制剂：司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺
　　MAO-B主要分布于黑质-纹状体，其主要功能是降解多巴胺，抑制MAO-B的活性既能延长多巴胺在脑内的停留时间，增强疗效，减少左旋多巴的用量及其不良反应，又可能间接起到保护神经元的作用。
　　（2）金刚烷胺
　　促使黑质-纹状体内残存的多巴胺能神经元释放多巴胺，并可抑制多巴胺再摄取
　　63、苯海索药理作用及临床应用
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