《专业课》玉汝于心

38、抗寄生虫药 p37

　　p370 第三十八章抗寄生虫药
　　p370 第一节抗疟药
　　1.抗疟药(antimalarialdruas)
　　是用于预防和治疗疟疾的一类药物
　　2.疟原虫分类
　　感染人体的疟原虫主要有三种:恶性疟原虫间日疟原虫和三日疟原虫,分别引起恶性疟、间日疟和三日疟，后二者合称良性疟
　　3.疟原虫在人体内的发育不考的
　　(1)红细胞外期(红外期)
　　①感染途径
　　子孢子通过蚊唾液进入人体，侵入肝细胞雌性按蚊叮咬时，
　　②子孢子类型
　　1)速发型子孢子:直接发育为裂殖体，乙胺嘧啶可杀灭此期裂殖体，用于病因预防。
　　2)迟发型子孢子(休眠子):休眠后发育为裂殖体，导致间日疟复发。伯氨可杀灭休眠子，根治间日疟
　　③无休眠子的疟原虫
　　恶性疟和三日疟无休眠子，故不复发。
　　④裂殖子释放
　　肝细胞破裂后释放裂殖子入血被吞噬细胞吞噬杀灭，部分侵入红细胞进入红内期。
　　(2)红细胞内期(红内期)
　　➀发育阶段
　　裂殖子→滋养体→裂殖体→红细胞破裂→释放新裂殖子及代谢物，引发寒战、高热等症状
　　②周期时间
　　恶性疟:36~48小时
　　间日疟:48小时
　　三日疟:72小时
　　③药物作用
　　氯喹、奎宁、青蒿素等可杀灭红内期疟原虫，控制症状或预防发作。
　　3)配子体形成
　　①传播根源
　　红内期疟原虫经3~5次增殖后形成雌雄配子体，被按蚊吸入后继续传播，
　　②药物作用
　　伯氨喹可杀灭配子体，阻断传播:乙胺嘧啶在蚊体内抑制疟原虫发育
　　抗疟药
　　分类
　　主要用于控制症状的药物
　　代表药:如氯喹、奎宁、甲氟喹、青蒿素、蒿甲醚、咯禁啶等
　　氯喹
　　【药理作用和临床应用】
　　①抗疟作用
　　对间日疟原虫、三日疟原虫以及敏感的恶性疟原虫的红内期裂殖体有杀灭作用，可以控制症状，也能预防性抑制疟疾症状发作，对红外期疟原虫无效，对配子体也无直接作用，故不能作病因预防及中断传播之用
　　【作用机制】
　　①氯喹为弱碱性药物，使食物泡内pH值升高，蛋白酶活性下降，疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低导致必需氨基酸缺乏，从而干扰疟原虫的分裂繁殖:
　　②氯喹与核蛋白有较强的结合力，能与疟原虫DNA结合，插入到DNA的双螺旋结构中，形成稳固的DNA-氯喹复合物，影响疟原虫DNA的复制及RNA的转录，从而干扰疟原虫的分裂繁殖;
　　③氯喹可将“FP结合物”与FP分开，并形成有毒性的氯喹-FP复合物，从而发挥其抗疟作用
　　②抗肠外阿米巴作用
　　是治疗阿米巴肝炎和肝脓肿的主要药物，但对阿米巴痢疾无效
　　③免疫抑制作用
　　可用于治疗自身免疫性疾病
　　不良反应】
　　①胃肠道反应
　　②过敏反应
　　③视力障碍
　　④心律失常
　　青蒿素和蒿甲醚
　　【药理作用和临床应用】
　　青蒿素对红内期裂殖体有强大而快速的杀灭作用，能迅速控制临床发作及症状，具有高效、速效和低毒的特点。对红外期疟原虫无效。主要用于治疗间日疟和恶性疟。
　　【作用机制】
　　干扰疟原虫的膜系-线粒体功能。通过疟原虫内过氧化物桥，经血红蛋白分解后产生的游离铁所介导，产生不稳定的有机自由基及，或其他亲电子的中间产物，然后与疟原虫的蛋白质形成共价加合物，影响红内期疟原虫的超微结构，使其核膜、质膜破坏，线粒体肿胀皱缩，内外膜剥离，而使疟原虫死亡。
　　主要用于控制复发和传播的药物
　　伯氨喹
　　【药理作用和临床应用】
　　伯氨喹对间日疟红外期迟发型子孢子(休眠子)和各型疟原虫的配子体有较强的杀灭作用，可根治间日疟，控制复发和阻止各型疟的传播。对红内期疟原虫无效，不能控制疟疾症状的发作。
　　【作用机制】
　　可能是通过其损伤线粒体以及代谢产物喹啉醌衍生物阻碍疟原虫电子传递而发挥作用。
　　【不良反应】
　　①治疗量，头晕、恶心、呕吐、紫绀、腹痛等，停药后可消失。
　　②严重的不良反应:急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症
　　③重者需静注亚甲蓝解救。
　　主要用于病因性预防的药物
　　代表药:乙胺嘧啶、磺胺类、、砜类等
　　乙胺嘧啶
　　【药理作用和临床作用】
　　对恶性疟和间日疟的红外期速发型子孢子有抑制作用，用作病因预防。不能直接杀灭配子体，但含药血液随配子体被按蚊吸入后，能阻止疟原虫在蚊体内的有性生殖，起控制传播的作用。
　　【作用机制】
　　疟原虫不能直接利用环境中的叶酸和四氢叶酸，必须自身合成叶酸并转变为四氢叶酸后，才能在合成核酸的过程中被利用。乙胺嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸的生成，阻碍核酸的合成。
　　【联合用药】
　　与二氢蝶酸合成酶抑制剂磺胺类或二氢叶酸合成酶抑制剂砜类合用，干扰叶酸合成的不同阶段，起双重抑制作用，在疗效上发挥协同作用，又可延缓耐药性的产生。因此，常与半衰期相近的磺胺多辛或氨苯砜合用
　　p376 第二节抗阿米巴病与抗滴虫病药
　　抗阿米巴病
　　分类
　　(1)作用于肠内外阿米巴病药如甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、依米丁、去氢依米丁等
　　(2)主要作用于肠腔内阿米巴病药如卤化喹啉类包括喹碘方、氯碘羟喹和双碘喹啉
　　(3)主要作用于肠腔外阿米巴病药如氯喹
　　(4)主要杀灭包囊的抗阿米巴病药如二氯尼特
　　甲硝唑
　　【药理作用和临床用途】
　　(1)抗阿米巴作用
　　为目前治疗阿米巴病的首选药物
　　(2)抗滴虫作用
　　是治疗滴虫病的特效药
　　(3)抗贾第鞭毛虫作用
　　是目前治疗贾第鞭毛虫病最有效的药物
　　(4)抗厌氧菌作用
　　对厌氧性革兰阳性和阴性杆菌和球菌都有较强的杀灭作用，尤其对脆弱杆菌敏感
　　p378 第三节抗血吸虫病药和抗丝虫病药
　　抗血吸虫
　　代表药
　　吡喹酮硝硫氰胺
　　吡喹酮
　　【药理作用】
　　吡喹酮对多种血吸虫有杀灭作用，对成虫作用强，童虫作用弱，是目前治疗血吸虫病的首选药
　　【作用机制】
　　①使虫体肌肉兴奋、收缩，产生痉挛性麻痹;
　　②使虫体皮层破溃，导致有宿主免疫功能参与的损伤:
　　③吡喹酮还能引起继发性变化，使虫体表膜去极化，皮层碱性磷酸酶活性明显降低，致使葡萄糖的摄取受抑制，内源性糖原耗竭;
　　④吡喹酮还可抑制虫体核酸与蛋白质的合成。
　　【临床应用】
　　主要用于治疗血吸虫病，对血吸虫病为首选药物
　　【不良反应】
　　主要为头晕、头痛、乏力、肌肉震颤、腹痛、恶心等
　　抗丝虫病药
　　如乙胺嗪
　　p380 第四节抗肠蠕虫病药
　　抗肠蠕虫药
　　1.抗肠蠕虫药(anti-helmintic drugs)
　　指可杀灭或驱除上述寄生虫的药物，主要为抗肠线虫和抗绦虫药
　　如甲苯咪唑、阿苯达唑、左旋咪唑、噻嘧啶，恩波吡维铵为治疗蛲虫病的首选药，
　　2.广谱驱肠虫药
　　甲苯咪唑
　　选择性地使线虫的体被和肠细胞中的微管消失，抑制虫体对葡萄糖的摄取，使虫体内贮存的糖原耗尽，减少ATP 生成，妨碍虫体生长发育。
　　阿苯达唑
　　选择性地使线虫的体被和肠细胞中的微管消失，抑制虫体对葡萄糖的摄取，使虫体内贮存的糖原耗尽，减少ATP 生成，妨碍虫体生长发育。
　　左旋咪唑
　　选择性地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶，使延胡索酸不能还原为琥珀酸，从而影响虫体肌肉的无氧代谢，减少能量的产生
　　噻嘧啶
　　具有明显的烟碱样作用，还能抑制胆碱酯酶的活性，造成乙酰胆碱堆积，使虫体神经-肌肉去极 化，引起痉挛和麻痹，从而被排出体外
　　3.其他抗肠虫药
　　哌嗪
　　阻断神经肌接头处的胆碱受体，抑制神经-肌肉传递，致虫体发生弛缓性麻痹而随肠蠕动排出
　　氯硝柳胺
　　抑制绦虫线粒体内ADP 的无氧磷酸化和抑制葡萄糖摄取
　　恩波吡维铵
　　干扰肠虫的呼吸酶系统，抑制需氧呼吸，并阻碍肠虫对葡萄糖的吸收，影响虫体的生长和繁殖。为治疗蛲虫病的首选药
　　题目
　　246、常用抗疟药的分类及代表药
　　（1）主要用于控制症状的药物：如氯喹、奎宁、甲氟喹、青蒿素、蒿甲醚、咯萘啶等
　　（2）主要用于控制复发和传播的药物，如伯氨喹
　　（3）主要用于病因性预防的药物，如乙胺嘧啶、磺胺类、砜类等
　　247、氯喹的药理作用、抗疟作用机制、临床应用及不良反应
　　（1）药理作用
　　①抗疟作用
　　氯喹对间日疟原虫、三日疟原虫以及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，氯喹控制症状，也能预防性抑制疟疾症状发作
　　氯喹对红外期疟原虫无效，对配子体也无直接作用，故不能作病因预防及中断传播之用。
　　②抗肠外阿米巴作用：是治疗阿米巴肝炎和肝脓肿的主要药物，但对阿米巴痢疾无效。
　　③免疫抑制作用：可用于治疗自身免疫性疾病
　　（2）抗疟作用机制
　　①氯喹为弱碱性药物，使细胞内pH值升高，蛋白酶活性下降，疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，从而干扰疟原虫的分裂繁殖；
　　②氯喹与核蛋白有较强的结合力，能与疟原虫DNA结合，插入到DNA的双螺旋结构中，形成稳固的DNA‑氯喹复合物，影响疟原虫DNA的复制及RNA的转录，从而干扰疟原虫的分裂繁殖；
　　③疟原虫在消化血红蛋白时释放血红素，具有膜溶解作用，损害疟原虫细胞膜。氯喹能够抑制血红素聚合酶活性，使血红素的生物转化受阻，血红素堆积在细胞膜表面，细胞膜溶解破裂而导致疟原虫死亡。
　　（3）临床应用
　　①抗疟疾；②抗肠外阿米巴病；③治疗自身免疫性疾病
　　（4）不良反应
　　①胃肠道反应，恶心、呕吐；②视力模糊；③心律失常
　　248、青蒿素抗疟的药理作用
　　（1）药理作用
　　青蒿素对红内期裂殖体有强大而快速的杀灭作用，能迅速控制临床发作及症状，具有高效、速效和低毒的特点。对红外期疟原虫无效。
　　②作用机制
　　干扰疟原虫的膜系‑线粒体功能。通过疟原虫内过氧化物（双氧）桥，经血红蛋白分解后产生的游离铁所介导，产生不稳定的有机自由基及/或其他亲电子的中间产物，然后与疟原虫的蛋白质形成共价加合物，影响红内期疟原虫的超微结构，使其核膜、质膜破坏，线粒体肿胀皱缩，内外膜剥离，而使疟原虫死亡。
　　249、伯氨喹的作用机制，严重不良反应是？原因？解救
　　（1）作用机制：可能是通过其损伤线粒体以及代谢产物喹啉衍生物阻碍疟原虫电子传递而发挥作用
　　（2）严重不良反应：少数特异质患者因先天性缺乏葡萄糖‑6‑磷酸脱氢酶(G‑6‑PD)，会出现急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症，出现发绀、胸闷、缺氧等严重的毒性反应。
　　（3）原因：伯氨喹的氧化代谢产物能引起氧化应激反应，产生高铁血红蛋白、自由基和过氧化物，以及氧化型谷胱甘肽（GSSG）。红细胞内缺乏G‑6‑PD的个体不能迅速补充还原型辅酶Ⅱ（NADPH），因此不能保护红细胞而发生溶血。另一方面，也不能将高铁血红蛋白还原为血红