《专业课》玉汝于心

37、抗结核药 麻风药 p36

　　p362 第三十七章抗结核病药和抗麻风病药
　　p362 第一节抗结核病药
　　结核病(tuberculosisTB)
　　俗称痨病，是一种由结核分枝杆菌引起的古老的慢性传染性疾病
　　抗结核病药的分类
　　-线抗结核药
　　异烟肼、利福平、乙胶丁醇和吡嗪酰胺等
　　吡嗪酰胺
　　抑制能量产生、抑制反式翻译及泛酸盐/辅酶A
　　贝达喹啉
　　抑制结核杆菌的ATP合成酶活性，消耗结核杆菌的ATP，从而抑制其DNA和蛋白质的合成以及氮代谢
　　普瑞马尼
　　抑制结核分枝杆菌的分枝菌酸合成从而抑制菌株生长
　　二线抗结核药
　　链霉素、对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸、卡那霉素和阿米卡星
　　对氨水杨酸
　　为二线抗结核病药，对结核杆菌仅有抑制作用，抗菌作用远弱于异烟肼、利福平和链霉素，单用时治疗效果差，但耐药性产生缓慢;
　　其作用机制可能是竞争性抑制细菌叶酸及抑制分枝杆菌素合成有关
　　新一代抗结核药
　　如利福喷汀、利福定、左氧氟沙星
　　异烟肼
　　(【抗菌机制】
　　①通过抑制分枝杆菌细胞壁的主要组分分枝菌酸的合成，而使结核杆菌细胞壁的脂质减少，削弱其细胞壁的屏障保护作用。
　　②通过抑制结核杆菌DNA的合成发挥抗菌作用
　　【耐药机制】
　　①过氧化氢酶-过氧化物酶突变，使其活性下降，抑制异烟肼向其活性代谢产物的转化:
　　②由于分枝菌酸生物合成的基因发生突变所致:
　　【临床应用】
　　异烟肼为目前治疗各种类型结核病的首选药
　　不良反应】
　　➀神经系统毒性
　　异烟肼可引起周围神经炎，表现为手、脚麻木、震颤等，异烟肼大剂量中毒可用等剂量的维生素B6对抗。
　　异烟肼产生神经毒性的原因?
　　异烟肼的化学结构与维生素B6相似而竞争同一酶系或结合成腺，能竞争性抑制维生素B6的生物作用，并促进维生素B6的排泄，引起氨基酸代谢障碍和中枢抑制性递质GABA减少，从而产生神经毒性。
　　②肝损伤
　　转氨酶暂时性升高。
　　③其他
　　可发生各种皮疹、发热、胃肠道反应，粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血等
　　【相互作用】
　　1.含铝的抗酸药可干扰异烟肼的吸收;
　　(异烟肼分子中的酰肼基团可与铝离子(来自抗酸药)形成不溶性复合物)
　　2.异烟肼具有肝药酶抑制作用，
　　可减慢香豆素类抗凝血药、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、茶碱等药的代谢;
　　3.利福平和乙醇可加重异烟肼的肝毒性;
　　(二者都是肝药酶诱导剂可加速异烟肼代谢为具有肝毒性的中间产物;二者都具有肝毒性)
　　4.与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低
　　(肾上腺皮质激素(尤其是糖皮质激素)可诱导 CYP3A4和CYP2E1 等肝药酶活性，加速异烟肼的代谢，降低其血药浓度。)
　　5.与肼屈嗪合用代谢受阻，毒性增加。
　　(异烟肼和肼屈嗪均含有肼基结构，需通过肝脏的 NAT2酶进行代谢。两者合用时竞争同一代谢酶，导致代谢速率降低，药物在体内蓄积。)
　　利福平
　　【作用机制】
　　特异性与细菌依赖DNA的RNA多聚酶牢固结合，阻断RNA的转录过程，从而抑制细菌mRNA的合成
　　【耐药机制】
　　作用靶点基因突变有关。
　　【临床应用】
　　①利福平是目前治疗结核病的主要药物之一，可用于各种类型的结核病
　　②目前治疗麻风病最重要的药物之一一般与抗麻风病药物氨苯砜联合应用:
　　③可用于治疗耐药金黄色葡萄球菌及其他敏感菌的感染，对严重的胆道感染也有效。
　　【不良反应】
　　⑦胃肠道反应
　　常见恶心、呕吐
　　②肝脏毒性
　　长期、大量使用可引起肝损伤，出现黄疸、肝肿大等症状
　　③流感样症状
　　使用利福平治疗结核病时，大剂量间隔使用疗法后偶可出现发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等类似感冒的症状。
　　【相互作用】
　　①对氨水杨酸可使利福平的吸收减慢，故二者合用时服用间隔时间应为8-12小时。
　　②利福平具有肝药酶诱导作用，能加速其他药物的代谢，使半衰期缩短，疗效降低，合用时应注意调整剂量如肾上腺皮质激素、口服避孕药、口服抗凝药、洋地黄毒苷等
　　乙胺丁醇
　　【药理作用】
　　对生长繁殖期结核杆菌有较强活性，作用强度近似于链霉素，优于对氨基水杨酸，弱于异烟肼和利福平
　　【抗菌机制】
　　可能通过二价金属离子如Mg2*结合，干扰菌体RNA的合成
　　抗结核病药的应用原则
　　(1)早期用药
　　在感染结核后的早期应用抗结核药的疗效较好
　　(2)联合用药
　　①根据病变的程度、以往用药情况及抗结核药物作用特点联合两种或两种以上药物以发挥协同作用，提高疗效;
　　②减少每种药物的用量，降低毒性;
　　③延缓耐药性的产生，杀灭耐药菌。
　　3)适量用药
　　剂量要适当，既要避免因药量不足使组织内难以达到有效治疗浓度，且易诱发细菌耐药而导致治疗失败也要避免因药物剂量过大而产生严重不良反应。
　　(4)全程规律用药
　　过早停药，会使已被抑制的细菌再度繁殖或迁延，导致治疗失败
　　p367 第二节抗麻风病药
　　麻风
　　目前治疗麻风病的药物主要有氨苯砜、利福平等。沙利度胺可减轻麻风反应和某些皮肤病症状。大环内酯类药物如罗红霉素、克拉霉素等也有麻风杆菌作用，且不良反应较轻。
　　氨苯砜
　　【药理作用】
　　①氨苯砜选择性地作用于麻风杆菌，对麻风杆菌都有直接抑制作用
　　②能促使细胞内病菌释出而杀灭之，对其他微生物几无作用。
　　【抗菌机制】
　　通过抑制细菌的二氢蝶酸合成酶，干扰四氢叶酸的合成,，从而发挥抑制细菌生长繁殖的作用。
　　【临床应用】
　　氨苯砜是治疗麻风病的首选药
　　【不良反应】
　　①氨苯砜引起溶血和发绀胃肠反应、头痛、药热、药疹等;
　　②用药剂量过大可致肝损伤和剥脱性皮炎:
　　③治疗早期或增量过快可出现麻风病症状加重反应，即“砜综合征”表现为发热、周身不适、剥脱性皮炎肝坏死和贫血等。
　　题目
　　238、抗结核病药的分类及代表药（一线、二线抗结核药分别有哪些）
　　（1）一线抗结核药
　　异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等；
　　（2）二线抗结核药
　　链霉素、对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、阿米卡星、乙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸等。
　　（3）新型抗结核药也被广泛用于耐药结核病的一线治疗之中
　　如贝达喹啉、普瑞玛尼和德拉马尼
　　239、异烟肼的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应
　　（1）药理作用
　　异烟肼对结核杆菌具有高度的选择性，具有强大的抗结核杆菌的作用，对细胞内、外的结核杆菌均有效。
　　（2）抗菌机制
　　①通过抑制分枝杆菌细胞壁的主要组分分枝菌酸的合成，而使结核杆菌细胞壁的脂质减少，削弱其细胞壁的屏障保护作用。
　　②通过抑制结核杆菌DNA的合成发挥抗菌作用。
　　（3）临床应用：
　　异烟肼为目前治疗各种类型结核病的首选药
　　（4）不良反应
　　①神经系统毒性
　　异烟肼可引起周围神经炎，表现为手、脚麻木、震颤等，异烟肼大剂量中毒可用等剂量的维生素B₆对抗。
　　②肝损伤，大剂量异烟肼可损害肝，引起转氨酶暂时性升高。
　　③其他
　　可发生各种皮疹、发热、胃肠道反应，粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血等
　　240、异烟肼引起神经毒性的原因及中毒解救
　　（1）原因：
　　异烟肼的化学结构与维生素B₆相似而竞争同一酶系或结合成腙，能竞争性抑制维生素B₆的生物作用，并促进维生素B₆的排泄，引起氨基酸代谢障碍和中枢抑制性递质GABA减少，从而产生神经毒性。
　　（2）中毒解救：
　　异烟肼大剂量中毒可用等剂量的维生素B₆对抗。
　　241、利福平的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应
　　（1）药理作用
　　①利福平抗菌谱广，对革兰阳性球菌、对革兰阴性球菌、对麻风杆菌、对天花病毒、沙眼衣原体均有抑制作用；
　　②能杀灭巨噬细胞、纤维空洞、干酪样病灶中的结核杆菌。
　　（2）作用机制
　　特异性与细菌依赖DNA的RNA多聚酶β亚单位牢固结合，阻断RNA的转录过程，从而抑制细菌mRNA的合成；
　　（3）临床应用
　　①利福平是目前治疗结核病的主要药物之一，可用于各种类型的结核病；
　　②目前治疗麻风病最重要的药物之一，一般与抗麻风病药物氨苯砜联合应用；
　　③可用于治疗耐药金黄色葡萄球菌及其他敏感菌的感染，对严重的胆道感染也有效。
　　（4）不良反应
　　①胃肠道反应，常见恶心、呕吐
　　②肝脏毒性，长期、大量使用可引起肝损伤，出现黄疸、肝肿大等症状；
　　③流感样症状，大剂量间隔使用疗法后可出现发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等类似感冒的症状。
　　242、乙胺丁醇的药理作用，作用机制，临床应用及不良反应
　　（1）药理作用
　　对生长繁殖期结核杆菌有较强活性，对细胞内、外结核杆菌有较强杀菌作用，对其他细菌无效，单用可产生耐药性，但较缓慢。
　　（2）作用机制：
　　通过二价金属离子如Mg²⁺结合，干扰菌体RNA的合成。
　　（3）临床应用：
　　常与其他抗结核药联合应用治疗各型结核病，尤其适用于异烟肼和链霉素治疗效果不好的患者。也用于不能耐受对氨基水杨酸的患者。
　　（4）不良反应：
　　球后视神经炎，少数患者可出现皮疹、药热等过敏反应。
　　243、对氨基水杨酸的药理作用，临床应用及不良反应
　　（1）药理作用：为二线抗结核病药，对结核杆菌仅有抑制作用，抗菌作用远弱于异烟肼、利福平和链霉素，单用时治疗效果差，但耐药性产生缓慢。
　　（2）作用机制：可能是竞争性抑制细菌叶酸及抑制分枝杆菌素合成有关。
　　（3）临床应用：对氨水杨酸常与异烟肼合用，治疗各种结核病。
　　（4）不良反应：胃肠道反应；肾毒性；甲状腺腺体肿大。
　　244、抗结核病药的应用原则
　　（1）早期用药：在感染结核后的早期应用抗结核药的疗效较好
　　（2）联合用药
　　①根据病变的程度、以往用药情况及抗结核药物作用特点联合两种或两种以上药物以发挥协同作用，提高疗效；
　　②减少每种药物的用量，降低毒性；
　　③延缓耐药性的产生，杀灭耐药菌。
　　（3）适量用药：剂量要适当，既要避免因药量不足使组织内难以达到有效治疗浓度，且易诱发细菌耐药而导致治疗失败，也要避免因药物剂量过大而产生严重不良反应。
　　（4）全程规律用药：过早停药，会使已被抑制的细菌再度繁殖或迁延，导致治疗失败。
　　245、抗麻风病药的代表药有哪些，首选药是？其首选药的药理作用，作用机制，临床应用及不良反应
　　（1）抗麻风病药的代表药有：
　　①主要有氨苯砜、利福平、氯法齐明等。
　　②沙利度胺可减轻麻风反应和某些皮肤症状。
　　③大环内酯类药物如罗红霉素、克拉霉素等也有麻风杆菌作用，且不良反应较轻。
　　（2）抗麻风病的首选药是氨苯砜
　　（3）氨苯砜的药理作用，作用机制，临床应用及不良反应：
　　1）药理作用
　　①氨苯砜选择性地作用于麻风杆菌，对麻风杆菌都有直接抑制作用；
　　②能促使细胞内病菌释出而杀灭之，对其他微生物几无作用。