《一个小作者的日常【学习中】》万夜明

35、今日学习

　　链霉素的部分内容已经确定会引用到《转移恋爱脑》了，不过只有一小段话，会压缩压缩再压缩，科普不能影响行文呢！

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作者有话要说：　　链霉素（streptomycin）是一种氨基糖苷类抗生素。1943年美国加州大学伯克利分校博士、罗格斯大学教授赛尔曼·A·瓦克斯曼从链霉菌中析离得到[1-2]，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素，瓦克斯曼也因此获得1952年诺贝尔生理学或医学奖[1]。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。从此，结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以有了遏制的希望。
　　
　　链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的抗菌素。属于氨基糖甙碱性化合物，它与结核杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合，起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用，从而杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用。由于链霉素肌肉注射的疼痛反应比较小，适宜临床使用，只要应用对象选择得当，剂量又比较合适，大部分病人可以长期注射（一般2个月左右）。所以，应用数十年来它仍是抗结核治疗中的主要用药。
　　
　　生产方法
　　
　　分为两大步骤：①菌种发酵，将冷干管或沙土管保存的链霉菌孢子接种到斜面培养基上，于27℃下培养7天。待斜面长满孢子后，制成悬浮液接入装有培养基的摇瓶中，于27℃下培养45～48小时待菌丝生长旺盛后，取若干个摇瓶，合并其中的培养液将其接种于种子罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气搅拌，在罐温27℃下培养62～63小时，然后接入发酵罐内已灭菌的培养基中，通入无菌空气，搅拌培养，在罐温为27℃下，发酵约7～8天。②提取精制，发酵液经酸化、过滤，除去菌丝及固体物，然后中和，通过弱酸型阳离子交换树脂进行离子交换，再用稀硫酸洗脱，收集高浓度洗脱液──链霉素硫酸盐溶液。洗脱液再经磺酸型离子交换树脂脱盐，此时溶液呈酸性，用阴离子树脂中和后，再经活性炭脱色得到精制液。精制液经薄膜浓缩成浓缩液，再经喷雾干燥得到无菌粉状产品，或者将浓缩液直接做成水针剂。
　　
　　发现
　　
　　1945年，弗莱明、弗洛里、钱恩三人分享诺贝尔医学奖，这是为了表彰他们发现了有史以来第一种对抗细菌传染病的灵丹妙药——青霉素。但是青霉素对许多种病菌并不起作用，包括肺结核的病原体结核杆菌。肺结核是对人类危害最大的传染病之一，在进入20世纪之后，仍有大约1亿人死于肺结核，包括契诃夫、劳伦斯、鲁迅、奥威尔这些著名作家都因肺结核而过早去世。世界各国医生都曾经尝试过多种治疗肺结核的方法，但是没有一种真正有效，患上结核病就意味着被判了死刑。即使在科赫于1882年发现结核杆菌之后，这种情形也长期没有改观。青霉素的神奇疗效给人们带来了新的希望，能不能发现一种类似的抗生素有效地治疗肺结核？
　　
　　果然，在1945年的诺贝尔奖颁发几个月后，1946年2月22日，美国罗格斯大学教授赛尔曼·A·瓦克斯曼（Selman A. Waksman）宣布其实验室发现了第二种应用于临床的抗生素——链霉素，对抗结核杆菌有特效，人类战胜结核病的新纪元自此开始[1]。和青霉素不同的是，链霉素的发现绝非偶然，而是精心设计的、有系统的长期研究的结果。和青霉素相同的是，这个同样获得诺贝尔奖的发现，其发现权也充满了争议。
　　
　　瓦克斯曼是个土壤微生物学家，自大学时代起就对土壤中的放线菌感兴趣，1915年他还在罗格斯（Rutgers）大学上本科时与其同事发现了链霉菌——链霉素就是在后来从这种放线菌中分离出来的。人们长期以来就注意到结核杆菌在土壤中会被迅速杀死。1932年，瓦克斯曼受美国对抗结核病协会的委托，研究了这个问题，发现这很可能是由于土壤中某种微生物的作用。1939年，在药业巨头默克公司的资助下，瓦克斯曼领导其学生开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离出抗细菌的物质，他后来将这类物质命名为抗生素。
　　
　　瓦克斯曼领导的学生最多时达到了50人，他们分工对1万多个菌株进行筛选。1940年，瓦克斯曼和同事伍德鲁夫（H. B. Woodruff）分离出了他的第一种抗生素——放线菌素，可惜其毒性太强，价值不大。1942年，瓦克斯曼分离出第二种抗生素——链丝菌素。链丝菌素对包括结核杆菌在内的许多种细菌都有很强的抵抗力，但是对人体的毒性也太强。在研究链丝菌素的过程中，瓦克斯曼及其同事开发出了一系列测试方法，对以后发现链霉素至关重要。
　　
　　链霉素是由瓦克斯曼的学生阿尔伯特·萨兹（Albert Schatz）分离出来的。1942年，萨兹成为瓦克斯曼的博士研究生。不久，萨兹应征入伍，到一家军队医院工作。1943年6月，萨兹因病退伍，又回到了瓦克斯曼实验室继续读博士。萨兹分到的任务是发现链霉菌的新种。在地下室改造成的实验室里没日没夜工作了三个多月后，萨兹分离出了两个链霉菌菌株：一个是从土壤中分离的，一个是从鸡的咽喉分离的。这两个菌株和瓦克斯曼在1915年发现的链霉菌是同一种，但是不同的是它们能抑制结核杆菌等几种病菌的生长。据萨兹说，他是在1943年10月19日意识到发现了一种新的抗生素，也即链霉素。几个星期后，在证实链霉素的毒性不大之后，梅奥诊所的两名医生开始尝试将它用于治疗结核病患者，效果出奇的好。1944年，美国和英国开始大规模的临床试验，证实链霉素对肺结核的治疗效果非常好。它随后也被证实对鼠疫、霍乱、伤寒等多种传染病也有效。与此同时，瓦克斯曼及其学生继续研究不同菌株的链霉菌，发现不同菌株生产链霉素的能力也不同，只有4个菌株能够用以大规模生产链霉素。1946年，萨兹博士毕业，离开了罗格斯大学。在离开罗格斯大学之前，萨兹在瓦克斯曼的要求下，将链霉素的专利权无偿交给罗格斯大学。萨兹当时以为没有人会从链霉素的专利获利。但是瓦克斯曼另有想法。瓦克斯曼早在1945年就已意识到链霉素将会成为重要的药品，从而会有巨额的专利收入。但是根据他和默克公司在1939年签署的协议，默克公司将拥有链霉素的全部专利。瓦克斯曼担心默克公司没有足够的实力满足链霉素的生产需要，觉得如果能让其他医药公司也生产链霉素的话，会使链霉素的价格下降。于是他向默克公司要求取消1939年的协议。奇怪的是，默克公司竟然慷慨地同意了，在1946年把链霉素专利转让给罗格斯大学，只要求获得生产链霉素的许可。罗格斯大学将专利收入的20%发给瓦克斯曼。
　　
　　三年以后，萨兹获悉瓦克斯曼从链霉素专利获得个人收入，并且合计已高达35万美元，大为不满，向法庭起诉罗格斯大学和瓦克斯曼，要求分享专利收入。1950年12月，案件获得庭外和解。罗格斯大学发布声明，承认萨兹是链霉素的共同发现者。根据和解协议，萨兹获得12万美元的外国专利收入和3%的专利收入（每年大约1.5万美元），瓦克斯曼获得10%的专利收入，另有7%的专利收入由参与链霉素早期研发工作的其他人分享。瓦克斯曼自愿将其专利收入的一半捐出来成立基金会资助微生物学的研究。
　　
　　用现在流行的话来说，萨兹的这种做法破坏了行业潜规则，虽然赢得了官司，却从此难以在学术界立足。他申请了50多所大学的教职，没有一所愿意接纳一名“讼棍”，只好去一所私立小农学院教书。虽然在法律上萨兹是链霉素的共同发现者，但是学术界并不认帐。1952年10月，瑞典卡罗林纳医学院宣布将诺贝尔生理学或医学奖授予瓦克斯曼一个人，以表彰他发现了链霉素。萨兹通过其所在农学院向诺贝尔奖委员会要求让萨兹分享殊荣，并向许多诺贝尔奖获得者和其他科学家求援，但很少有人愿意为他说话。当年12月12日，诺贝尔生理学或医学奖如期颁给了瓦克斯曼一人。瓦克斯曼在领奖演说中介绍链霉素的发现时，不提萨兹，而说“我们”如何如何，只在最后才把萨兹列入鸣谢名单中。瓦克斯曼在1958年出版回忆录，也不提萨兹的名字，而是称之为“那位研究生”。
　　
　　瓦克斯曼此后继续研究抗生素，一生中与其学生一起发现了20多种抗生素，以链霉素和新霉素最为成功。瓦克斯曼于1973年去世，享年85岁，留下了500多篇论文和20多本著作。
　　
　　萨兹则从此再也没能到一流的实验室从事研究，1960年代初连工作都找不到，只得离开美国去智利大学任教。1969年他回到美国，在坦普尔大学任教，1980年退休，2005年去世，享年84岁。
　　
　　萨兹对链霉素的贡献几乎被人遗忘了。他是在退休以后才逐渐又被人想起来。这得归功于英国谢菲尔德大学的微生物学家米尔顿·威恩莱特（Milton Wainwright）。1980年代，威恩莱特为了写一本有关抗生素的著作，到罗格斯大学查阅有关链霉素发现过程的档案，第一次知道萨兹的贡献，为此做了一番调查，并采访了萨兹。威恩莱特写了几篇文章介绍此事，并在1990年出版的书中讲了萨兹的故事。此时瓦克斯曼早已去世，罗格斯大学的一些教授不必担心使他难堪，也呼吁为萨兹恢复名誉。为此，1994年链霉素发现50周年时，罗格斯大学授予萨兹奖章。在为萨兹的被忽略而鸣不平的同时，伴随着对瓦克斯曼的指责。例如，英国《自然》在2002年2月发表的一篇评论，就举了链霉素的发现为例说明科研成果发现归属权的不公正，萨兹才是链霉素的真正发现者。2004年，一位当年被链霉素拯救了生命的作家和萨兹合著出版《发现萨兹博士》，瓦克斯曼被描绘成了侵吞萨兹的科研成果，夺去链霉素发现权的全部荣耀的人。
　　
　　瓦克斯曼是否侵吞了萨兹的科研成果呢？判断一个人的科研成果的最好方式是看论文发表记录。1944年，瓦克斯曼实验室发表有关发现链霉素的论文，论文第一作者是萨兹，第二作者是E.布吉（E. Bugie），瓦克斯曼则是最后作者。从这篇论文的作者排名顺序看，完全符合生物学界的惯例：萨兹是实验的主要完成人，所以排名第一，而瓦克斯曼是实验的指导者，所以排名最后。可见瓦克斯曼并未在论文中埋没萨兹的贡献。他们后来发生的争执与交恶，是因为专利分享而起，与学术贡献的分享无关。
　　
　　那么，诺贝尔奖只授予瓦克斯曼一人，是否恰当呢？瓦克斯曼和萨兹谁是链霉素的主要发现者呢？链霉素并非萨兹一个人用了几个月的时间发现的，而是瓦克斯曼实验室多年来系统研究的结果，主要应该归功于瓦克斯曼设计的研究计划，萨兹的工作只是该计划的一部分。根据这一研究计划和实验步骤，链霉素的发现只是早晚的事。萨兹只是执行瓦克斯曼研究计划的一个劳力而已。换上另一个研究生，同样能够发现链霉素，实际上后来别的学生也从其他菌株发现了链霉素。瓦克斯曼最大的贡献是制定了发现抗生素的系统方法，并在其他实验室也得到了应用，因此被一些人视为抗生素之父。
　　
　　所以，链霉素的发现权应该主要属于实验项目的制定和领导者（也即导师），而具体执行者（也即学生）是次要的。这其实也是诺贝尔生理学或医学奖的颁发惯例，并非链霉素的发现才如此，其他获得诺贝尔奖的生物学成果，通常只颁发给实验的领导者，而具体做实验的学生很少能分享。萨兹显然也知道这一点，所以在后来一直强调是他劝说瓦克斯曼去研究抗结核杆菌的抗生素，试图把自己也当成是实验项目的制定者。但是这不符合历史事实，因为在萨兹加入瓦克斯曼实验室之前，瓦克斯曼实验室已在测试抗生素对结核杆菌的作用了。